综述：解析神经退行性变：主要神经退行性疾病中的共同分子机制与新型治疗概念

《Brain and Behavior》：Unraveling Neurodegeneration: Common Molecular Mechanisms and Novel Therapeutic Concepts in Major Neurodegenerative Disorders

　　

尽管阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性硬化（MS）和亨廷顿病（HD）的临床表现存在显著差异，但这些神经退行性疾病（NDDs）似乎汇聚于一组共同的潜在分子紊乱。本综述旨在整合疾病特异性致病触发因素与共有的致病通路，重点关注神经炎症信号、氧化失衡、线粒体损伤和蛋白质稳态破坏，以支持多靶点、疾病修饰的治疗策略。 方法：研究人员回顾并叙述性综合了关于AD、PD、ALS、MS和HD分子基础的经典与当代文献，包括原创研究和综述文章，重点关注神经炎症和氧化应激通路如何交叉，通过线粒体和 inflammasome 驱动的反馈相互强化，并在五种疾病中反复出现。 发现：在每种疾病中，持续活化的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌炎症介质和活性氧（ROS），激活NLRP3 inflammasome，并通过连接神经炎症和氧化应激的自我延续循环逐步破坏细胞稳态。然而，疾病特异性病变持续存在：AD中的淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau病理；PD中的α-突触核蛋白聚集伴铁驱动的线粒体损伤；ALS中的RNA结合蛋白功能障碍、蛋白稳态崩溃和兴奋性毒性；MS中的炎症性脱髓鞘和轴突生物能量衰竭；HD中的突变亨廷素（huntingtin）驱动的转录和线粒体破坏。这些不同的触发因素最终汇聚于共同的下游级联反应。 结论：认识到这一共同的致病基础支持多靶点疗法——如Nrf2激活、NLRP3抑制、线粒体靶向抗氧化剂和基因干预——这些疗法可跨越诊断界限，尽管在干预时机、患者分层和临床转化方面的挑战仍未解决。

1 引言

神经退行性疾病（NDDs）是当今最重大的医学和社会挑战之一，全球影响数千万人。这些疾病涉及中枢神经系统（CNS）和外周神经系统（PNS）中神经元的逐渐死亡，主要包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性硬化（MS）等。尽管每种NDD具有独特的临床特征，但它们共享重要的潜在机制，主要是蛋白质错误折叠和聚集、线粒体损伤、氧化应激和持续的神经炎症。现有药物大多仅暂时缓解症状，无法减缓或阻止疾病进展，这促使科学界致力于通过靶向这些核心分子驱动因素来开发疾病修饰疗法。为了推进对NDDs的理解并支持有效治疗策略的开发，必须识别驱动疾病发病的因素及其分子机制，并将这些知识转化为新型治疗策略，同时阐明免疫系统如何促进神经退行性过程和神经系统功能丧失。

2 神经退行性疾病的共同致病机制

2.1 神经炎症：中枢神经系统中的双刃剑

神经炎症是指CNS内主要由小胶质细胞和星形胶质细胞介导的免疫反应，也涉及浸润的外周免疫细胞和多种炎症介质。生理条件下，它有助于清除病原体、碎片和修复组织。然而，当损伤相关分子模式（DAMPs）、蛋白质聚集体或错误折叠蛋白等持续刺激维持该反应时，神经炎症变得不适应，并驱动小胶质细胞活化、细胞因子释放、氧化应激和进行性神经退行性变的自我延续循环。

2.1.1 反应性星形胶质细胞和细胞因子信号

星形胶质细胞在CNS发育早期来源于神经祖细胞。除免疫功能外，它们还支持神经元的营养系统、调节离子浓度、平衡神经递质和分泌脑源性神经营养因子（BDNF）。在静息状态下，星形胶质细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和TGF-β等因子。神经元损伤后，它们通过Toll样受体（TLRs）响应DAMPs或病原体相关分子模式（PAMPs），激活NF-κB家族转录因子，促进TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子等炎症因子的表达。在病理状态下，反应性星形胶质细胞通过分泌分子信号改变血脑屏障（BBB）通透性、募集免疫细胞并塑造脑内炎症，在慢性炎症环境中主要呈现神经毒性表型。

2.1.2 小胶质细胞活化和细胞因子信号

小胶质细胞是CNS内的驻留巨噬细胞，起源于胚胎期卵黄囊的原始巨噬细胞。在生理条件下，它们通过维持稳态、保护病原体和修复神经元损伤发挥作用，并支持神经元可塑性和髓鞘维护。然而，在病理条件下，小胶质细胞可转向神经毒性活动。它们持续监测CNS微环境，损伤后迁移至受损部位并发生功能改变。小胶质细胞不具有固定的M0、M1和M2分类，而是呈现动态和背景依赖的状态，通过细胞因子释放、吞噬活动以及与神经元和其他胶质细胞的相互作用影响疾病进展。

2.2 神经退行中的氧化应激和氧化还原失衡

氧化应激是指细胞内和组织中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生与清除之间的失衡，可能导致生物系统退化。ROS主要来源于线粒体内电子传递链（ETCs）和酶反应等内源性途径，以及电离辐射、紫外线等外源性途径。低浓度ROS作为细胞信号转导的第二信使，但长期高浓度暴露会损伤脂质、蛋白质和DNA等生物大分子，导致不可逆的细胞死亡。抗氧化防御系统包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、还原型谷胱甘肽（GSH）等。SOD将有害的O₂^?转化为毒性较低的H₂O₂，其中SOD1与ALS突变相关，SOD2位于线粒体，SOD3是细胞外型。CAT将H₂O₂分解为O₂和H₂O。GPx利用GSH还原H₂O₂和有机氢过氧化物，保护神经元免受氧化损伤。氧化应激增加与多种疾病相关，在神经元中ROS积累导致谷氨酸和Ca²⁺释放，破坏稳态并刺激神经炎症，形成恶性循环。ROS还通过加速Aβ、tau和α-突触核蛋白等异常聚集、破坏突触脂质膜、影响轴突运输以及选择性神经元易感性等四个主要致病轴促进神经退行性变。

2.3 神经炎症与氧化应激的相互作用

神经炎症和氧化应激在神经退行性疾病中呈双向、自我放大的关系。小胶质细胞通过TLRs或DAMPs活化导致M1极化，上调NADPH氧化酶2（NOX2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），引起ROS和RNS爆发。星形胶质细胞也通过NOX4依赖途径释放IL-6、TNF-α和ROS，同时EAAT1/EAAT2下调导致谷氨酸摄取受损，引起兴奋性毒性，进一步放大神经元ROS产生。线粒体既是这种相互作用的来源也是靶点：受损线粒体释放mtDNA和心磷脂等线粒体DAMPs，激活小胶质细胞内NLRP3 inflammasome，剪切pro-IL-1β和pro-IL-18为活性细胞因子，驱动慢性炎症。反之，促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）损害线粒体复合物I和IV活性，增加电子泄漏和ROS生成，形成前馈环路。氧化还原敏感的NF-κB作为分子开关：ROS激活IKK复合物→IκB降解→NF-κB核转位→上调IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2、iNOS，进一步放大炎症和氧化应激。因此，神经炎症和氧化应激不是独立实体，而是统一致病级联的两个方面。

3 特定神经退行性疾病的致病因素

3.1 阿尔茨海默病：致病性构建者

3.1.1 疾病特异性起始事件和致病级联

AD是全球最常见的神经退行性疾病，病理特征为细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和细胞内由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFTs）。级联起始于β-淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样蛋白生成加工，由β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶复合物释放疏水性Aβ42肽。可溶性Aβ寡聚物（而非不溶性斑块）通过结合N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）和细胞朊蛋白（PrP^C）发挥主要的突触毒性作用，驱动异常Ca²⁺内流，异常激活GSK3β和CDK5等激酶，直接导致tau过度磷酸化，使其脱离微管，破坏轴突运输并促进聚集成NFTs。APOE-ε4等位基因严重损害LRP1介导的Aβ内吞清除，加速病理积累。

3.1.2 与共有神经炎症信号的整合

细胞外Aβ寡聚物作为DAMPs激活小胶质细胞TLR2/4和CD36，刺激NF-κB通路上调pro-IL-1β转录。同时，小胶质细胞吞噬Aβ诱导溶酶体不稳定和cathepsin B泄漏，触发NLRP3 inflammasome组装和caspase-1激活，释放成熟IL-1β和IL-18。慢性IL-1β和TNF-α分泌诱导邻近星形胶质细胞极化为神经毒性A1表型，丧失稳态突触支持。这种神经炎症环境形成前馈环路：TNF-α上调BACE1表达，炎症信号驱动GSK3β激活，加速Aβ产生和tau过度磷酸化。

3.1.3 与线粒体衰竭和氧化还原失衡的整合

线粒体衰竭和氧化还原失衡是Aβ和tau毒性汇聚执行细胞死亡的下游枢纽。小胶质细胞NOX2活化和Aβ直接结合ABAD抑制电子传递链复合物IV，导致生物能量崩溃和线粒体超氧化物泄漏。氧化环境诱导膜脂质过氧化，生成4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE），破坏Na⁺/K⁺-ATP酶泵并去稳定突触电位。此外，ROS氧化tau内的半胱氨酸残基，促进模板引导的tau聚集。最终，线粒体通透性转换孔（mPTP）持续开放释放细胞色素c，执行caspase-3依赖性凋亡。

3.2 帕金森病：失调与神经元易感性

3.2.1 疾病特异性起始事件和致病级联

PD全球增长最快，定义为黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元选择性丢失和α-突触核蛋白细胞内积累形成Lewy小体。发病机制由SNCA基因编码的α-突触核蛋白构象转变为β-折叠可溶性寡聚体和原纤维驱动，该过程因Ser129磷酸化而加速。在多巴胺能神经元中，多巴胺代谢副产物（如多巴胺醌和内源性salsolinol）加剧聚集。Salsolinol结合α-突触核蛋白的疏水核心，稳定毒性寡聚中间体，阻止其隔离为较大包涵体。这些稳定的寡聚体插入突触小泡膜，导致小泡泄漏和轴突变性。

3.2.2 与共有神经炎症信号的整合

细胞外α-突触核蛋白寡聚物作为DAMPs结合小胶质细胞TLR2和TLR8，触发MyD88依赖的IKK复合物激活和NF-κB核转位，驱动TNF-α、IL-1β和iNOS转录上调。同时，内化的α-突触核蛋白破坏内溶酶体膜，激活胞质NLRP3 inflammasome和caspase-1。持续的小胶质细胞分泌TNF-α和一氧化氮（NO）将黑质星形胶质细胞极化为神经毒性A1表型，上调NOX4并泵出活性物种，抑制BDNF/TrkB等神经保护通路。

3.2.3 与线粒体衰竭和氧化还原失衡的整合

SNpc多巴胺能神经元的独特易感性涉及复合物I衰竭和铁驱动的氧化破坏。细胞内α-突触核蛋白寡聚物转位至线粒体内膜，直接抑制电子传递链复合物I，导致ATP耗竭和超氧化物生成。PINK1和PRKN等线粒体质量控制基因突变阻止了这些功能障碍细胞器的线粒体自噬清除。此外，SNpc含有高浓度的不稳定亚铁（Fe²⁺），复合物I衰竭升高H₂O₂时，过量铁驱动Fenton反应，产生高破坏性的羟基自由基（OH）。氧化应激引起广泛脂质过氧化，羰基化破坏26S蛋白酶体，进一步加速α-突触核蛋白聚集并导致铁死亡。多巴胺代谢和蛋白稳态衰竭的交叉引入组织特异性易感性：多巴胺醌与α-突触核蛋白的NAC结构域相互作用，动力学捕获并稳定高度细胞毒性的可溶性寡聚体。

3.3 ALS：细胞应激与衰竭的前沿

3.3.1 疾病特异性起始事件和致病级联

ALS是一种快速进展且致命的运动神经元疾病，主要病因围绕TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72六核苷酸重复扩增等突变驱动的蛋白稳态衰竭。超过95%的病例表现出TDP-43细胞质聚集和核清除。病理TDP-43过度磷酸化并裂解为C端片段，驱动其核质转位，在液相分离应激颗粒中聚集，慢性细胞应激将这些动态组装转变为不可逆的淀粉样聚集体，引起核耗竭、pre-mRNA剪接缺陷（如stathmin-2缺失）和毒性功能获得（GOF），阻碍核孔并停止蛋白质翻译。

3.3.2 与共有神经炎症信号的整合

ALS进展主要由胶质-神经元串扰产生的非细胞自主毒性驱动。处于蛋白稳态压力下的运动神经元释放错误折叠蛋白和DAMPs，结合小胶质细胞TLR4和RAGE，诱导M1促炎状态和NLRP3 inflammasome激活。同时，反应性脊髓星形胶质细胞转录沉默EAAT2/GLT-1转运体，损害谷氨酸清除。细胞外谷氨酸积累通过过度激活神经元AMPA和NMDA受体引发兴奋性毒性。由于运动神经元表达低水平的GluR2亚基，该缺陷引起不受控制的细胞内Ca²⁺内流，激活calpains和caspases，破坏神经丝网络并启动轴突变性。

3.3.3 与线粒体衰竭和氧化还原失衡的整合

运动神经元具有极长的轴突和体积，对生物能量崩溃和氧化应激敏感。在ALS中，突变蛋白（如突变SOD1或错误定位的TDP-43）与线粒体外膜相关，破坏线粒体相关膜（MAMs）的物理连接并损害钙稳态。这些突变蛋白抑制电子传递链复合物II和IV，停止氧化磷酸化，耗尽ATP并驱动线粒体ROS积累。受损线粒体随后开放mPTP，将氧化mtDNA和心磷脂释放到胞质中。胞质mtDNA结合cGAS-STING通路，放大iNOS转录并加剧小胶质细胞炎症信号。持续的氧化损伤使结构神经丝羰基化，阻断轴突运输并导致细胞死亡。

3.4 多发性硬化：免疫系统误导与后果

3.4.1 疾病特异性起始事件和致病级联

MS是年轻人非创伤性神经残疾的主要原因，初始级联由遗传易感性（主要是HLA-DRB1 * 15:01单倍型）和环境因素（如EBV感染和维生素D缺乏）触发，破坏外周耐受，驱动自身反应性髓鞘特异性CD4⁺（Th1/Th17）和CD8⁺ T细胞扩增。这些淋巴细胞上调α4β1整合素（VLA-4）穿越BBB，进入CNS后被局部抗原呈递细胞再激活，分泌IFN-γ、IL-17、perforin和granzyme B，诱导少突胶质细胞溶解和轴突脱髓鞘。

3.4.2 与共有神经炎症信号的整合

MS进入慢性进展期后，炎症从急性外周浸润转变为BBB修复后间隔化的自我维持过程。驻留小胶质细胞被髓鞘分解产物慢性激活，在受损轴突周围形成炎症袖套，持续分泌高浓度TNF-α和IL-1β。这种微环境诱导周围星形胶质细胞转变为神经毒性A1表型，其EAAT2谷氨酸转运体转录沉默，严重破坏谷氨酸稳态。谷氨酸积累过度激活轴突AMPA和NMDA受体，引起破坏性细胞内钙激增，激活calpains并直接导致轴突横断。持续的离子去稳定和炎症环境最终导致脱髓鞘轴突内蛋白稳态机制崩溃，产生错误折叠蛋白并压倒细胞清除系统。

3.4.3 与线粒体衰竭和氧化还原失衡的整合

脱髓鞘轴突面临严重的代谢耗竭和氧化还原失衡。脱髓鞘后，轴突必须沿全长重新分布电压门控钠通道以维持动作电位传导，产生持续的ATP需求。然而，小胶质细胞衍生的促炎细胞因子和一氧化氮直接损害线粒体复合物I和IV，迫使代谢危机，伴随显著的ROS生成。少突胶质细胞因抗氧化酶（CAT、GPx）表达低和髓鞘形成所需的高铁储存而易受氧化还原失衡影响。暴露于ROS时，铁催化Fenton化学反应，生成有毒的羟基自由基，诱导DNA损伤和脂质过氧化，阻碍再髓鞘形成，且Nrf2抗氧化防御通路系统性失效加剧此过程。氧化微环境严重损害局部蛋白质质量控制机制，ROS和RNS持续升高诱导广泛的轴突蛋白羰基化和硝化，损害泛素-蛋白酶体系统（UPS）并破坏自噬通量，最终导致少突胶质细胞和受损轴突内错误折叠和聚集蛋白积累，汇聚于共同的细胞死亡途径。

3.5 亨廷顿病：从基因缺陷到分子功能障碍

3.5.1 疾病特异性起始事件和致病级联

HD是一种常染色体显性遗传疾病，由HTT基因外显子1内不稳定的CAG三核苷酸重复扩增（>36）引起，翻译为亨廷素（HTT）蛋白N端的扩展多聚谷氨酰胺（polyQ）束。突变亨廷素（mHTT）被caspases和calpains蛋白水解切割，释放高度毒性的N端片段。这些片段逃避蛋白酶体清除，组装成可溶性β-折叠寡聚体和包涵体，螯合CBP和TBP等转录因子，引起转录沉默和GABA能中型多棘神经元（MSNs）选择性变性。

3.5.2 与共有神经炎症信号的整合

mHTT诱导的蛋白稳态崩溃触发慢性神经炎症，加速纹状体萎缩。mHTT在小胶质细胞内的表达本质上降低了其激活阈值。暴露于退化MSNs释放的mHTT聚集体后，这些预激活的小胶质细胞增加IKK/NF-κB通路活性，驱动促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的持续表达和分泌。同时，内化的mHTT聚集体结合小胶质细胞NLRP3 inflammasome，维持caspase-1激活。炎症微环境将纹状星形胶质细胞极化为神经毒性A1表型，这些细胞钾通道K和谷氨酸转运体EAAT2/GLT-1表达显著降低，阻止谷氨酸清除并通过过度激活MSN NMDA受体引起严重兴奋性毒性，触发大规模钙内流，导致MSNs丢失。

3.5.3 与线粒体衰竭和氧化还原失衡的整合

mHTT的结构毒性汇聚于线粒体完整性和氧化还原防御，驱动HD代谢衰竭。可溶性N端mHTT片段物理结合MSN线粒体外膜，抑制呼吸复合物II和III，导致生物能量衰竭，ATP合成显著下降，线粒体超氧化物自由基泄漏增加。MSNs因高代谢需求和皮质BDNF支持减少而易受此危机影响。ROS积累造成严重的氧化损伤，且Nrf2介导的抗氧化通路存在内在缺陷。mHTT结合并灭活PGC-1α（线粒体生物合成的主调节因子），阻止下游Nrf2靶基因（如SOD2和GPX1）的转录激活，使HD神经元无法抵御持续的氧化应激，最终导致纹状体回路变性。

4 治疗意义

尽管大多数NDDs共有氧化应激和神经炎症，但它们的相对贡献和起始事件各不相同。这种重叠为开发多靶点、疾病修饰疗法而非仅依赖对症治疗提供了强有力的依据。疾病特异性方法仅显示出部分且暂时的益处：AD中的抗Aβ单克隆抗体（如donanemab）减少斑块并适度减缓认知衰退，但起始于显著神经元丢失后效果有限，且对tau病理、氧化应激或慢性炎症作用甚微；PD中的铁螯合剂（如deferiprone）和抗α-突触核蛋白策略可减少氧化损伤和蛋白聚集，但常无法中断涉及线粒体功能障碍、胶质活化和持续炎症的恶性循环；ALS中的riluzole和edaravone仅适度减缓功能衰退，未充分解决蛋白稳态衰竭、线粒体损伤或有害的胶质-神经元相互作用；MS中的富马酸二甲酯通过激活Nrf2和抑制NF-κB在复发缓解型中获益，但不能完全阻止进行性轴突变性；HD中的基因降低疗法（如AMT-130）前景良好，但与靶向氧化应激和炎症的治疗联合可能效果更佳。这些局限性表明迫切需要利用共有机制的多靶点策略。激活Nrf2-ARE通路特别有前景，可增强抗氧化防御、减少氧化损伤、降低促炎细胞因子产生并改善线粒体功能，已在MS中临床获益，并有望用于其他NDDs。然而，慢性或非选择性Nrf2激活可能抑制癌前细胞凋亡，需要靶向递送策略。NLRP3 inflammasome的药理学抑制是另一个有吸引力的汇聚靶点，但广泛抑制可能损害有益的先天免疫反应，需要疾病阶段特异性抑制策略。此外，线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ或辅酶Q10衍生物）和增强自噬的剂有助于清除Aβ、tau、α-突触核蛋白、TDP-43和突变亨廷素等毒性蛋白聚集体。将这些方式组合（如Nrf2激活剂与NLRP3抑制剂和线粒体保护剂联合）可能更有效地破坏驱动进行性神经元丢失的自我放大致病网络。然而，主要转化障碍仍是缺乏经过验证的生物标志物组合来指导患者选择和同时监测多靶点治疗效果。未来治疗开发在于精确、基于机制的联合策略，同时调节Nrf2驱动的抗氧化反应、NLRP3介导的炎症、线粒体完整性和蛋白稳态清除，并仔细优化干预时机和采用生物标志物驱动的患者分层。

5 结论

本综述强调了NDDs（包括AD、PD、ALS、MS和HD）之间的显著共性。尽管它们的临床表现和起始分子机制不同，但这些疾病共享一个深度相互关联的病理框架。关键过程如胶质细胞活化、氧化应激、生物能量功能障碍、蛋白质稳态破坏和兴奋性毒性信号不是孤立事件，而是形成自我强化的反馈环路。这种相互关联性解释了为什么即使在原发性致病因素触发后神经元变性仍持续不减。每种疾病的分析都重申了核心思想：无论初始损伤涉及淀粉样蛋白错误加工、铁过载、RNA结合蛋白错误定位、自身免疫攻击髓鞘还是多聚谷氨酰胺扩增，驱动神经退行性变的下游通路都依赖于重叠的分子机制。从治疗角度看，这种致病机制的汇聚重塑了治疗方法。靶向特定疾病中的单一分子历史上仅产生适度、短暂的结果，反映了基础网络的强大韧性。更有效的方法可能是将疾病特异性治疗与针对共享放大节点（如Nrf2介导的抗氧化增强、NLRP3驱动的炎症级联或线粒体生物能量缺陷）的工具相结合。为了将这些机制见解转化为可行的临床结果，必须建立三个战略范式：首先，必须在神经可塑性仍保留的临床前阶段启动治疗干预；其次，必须基于特定的细胞和分子内表型而非通用临床诊断对患者群体进行分层；第三，必须确定一组强大的生物标志物来监测网络范围的致病改变，而不仅仅是一种蛋白。在这三个领域取得进展对于将本综述提出的机制见解转化为真正改变疾病轨迹的临床策略至关重要。