《Brain and Behavior》：Efficacy and Limitations of Corneal Confocal Microscopy in Evaluating ATTRv-PN
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目的：由TTR基因的致病性变异驱动，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）表现为系统性常染色体显性遗传病。本研究旨在探讨体内角膜共聚焦显微镜（CCM）在评估ATTRv-PN患者和症状前携带者角膜神经纤维结构变化中的临床效用。
方法
目的：由TTR基因的致病性变异驱动，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）表现为系统性常染色体显性遗传病。本研究旨在探讨体内角膜共聚焦显微镜（CCM）在评估ATTRv-PN患者和症状前携带者角膜神经纤维结构变化中的临床效用。
方法：共41名ATTRv-PN患者、15名症状前携带者和15名健康对照接受了CCM评估。分析ATTRv-PN患者和携带者的临床神经评分、电生理数据和腓肠神经活检数据。计算角膜神经纤维长度（CNFL）、角膜神经纤维密度（CNFD）、角膜神经分支密度（CNBD）、下方螺旋纤维长度（IWFL）、下方螺旋纤维密度（IWFD）、下方螺旋分支密度（IWBD）、角膜朗格汉斯细胞密度（CLCD）和下方螺旋朗格汉斯细胞密度（IWLCD）。研究人员比较了患者、携带者和健康对照之间的CCM参数，并分析了其与ATTRv-PN患者临床、电生理和病理变化的相关性。
结果：包括CNFL、CNFD、CNBD、IWFL、CLCD和IWLCD在内的CCM参数在ATTRv-PN患者中异常（p < 0.05）。统计分析显示早发型和晚发型ATTRv-PN患者亚组之间评估的CCM参数无显著差异。同样，I期患者和II期患者之间这些参数也无统计学显著差异。除CNFD和IWFL外，所有CCM参数在症状前携带者中均异常（p < 0.05）。CNFL和IWLCD（p < 0.05）与病程相关。CNFL、CNFD和CNBD与腓肠神经大髓鞘神经纤维密度正相关（p < 0.05），CNFL和IWFL也与腓肠神经总髓鞘神经纤维密度正相关（p < 0.05）。
结论：作为一种体内、无创成像技术，CCM有助于详细评估有症状的ATTRv-PN个体和无症状突变携带者的角膜神经纤维形态。研究人员已证实ATTRv-PN患者和症状前携带者中角膜神经纤维的CCM参数存在显著异常。
论文解读文章
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）是一种由TTR基因致病性突变引起的罕见常染色体显性遗传病，主要累及周围神经系统，并可涉及心脏、眼、肾等多器官。该病起病隐匿，早期常表现为小纤维神经病变，导致诊断延迟。近年来，基因沉默药物（如反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA））及转甲状腺素蛋白稳定剂在疾病早期显示出疗效，因此识别可靠的早期生物标志物对诊断和干预至关重要。角膜共聚焦显微镜（CCM）作为一种快速、非侵入性的成像技术，可量化角膜小神经纤维形态，已在糖尿病周围神经病变、AL淀粉样变性等多种神经疾病中验证其价值。然而，以往针对ATTRv-PN的CCM研究存在样本量小、基因型单一及未与神经病理学指标关联等局限。本研究旨在通过较大样本和多种基因型，系统评估CCM在ATTRv-PN患者和症状前携带者中的临床应用，并探索其与临床、电生理及神经病理学指标的相关性。
研究人员共纳入41例ATTRv-PN患者（早发型19例、晚发型22例）、15例症状前携带者和15例健康对照，所有受试者均接受CCM检查。CCM图像采用Heidelberg视网膜断层扫描仪II型/Rostral角膜模块采集，通过ImageJ软件半自动量化角膜神经纤维长度（CNFL）、密度（CNFD）、分支密度（CNBD）、下方螺旋纤维长度（IWFL）、密度（IWFD）、分支密度（IWBD）以及朗格汉斯细胞密度（CLCD和IWLCD）。此外，所有患者和携带者均接受临床评分（如NIS-LL和COMPASS-31）、电生理检查和腓肠神经活检。腓肠神经活检标本经甲苯胺蓝染色后，在光镜下计算大（>7 μm）和小（≤7 μm）髓鞘纤维密度。
研究结果显示，ATTRv-PN患者中，除IWBD和IWFD外，所有CCM参数均显著异常（p < 0.05），表现为角膜神经纤维丢失和朗格汉斯细胞密度增加。携带者中，除CNFD和IWFL外，其余参数也异常，提示亚临床神经损伤。亚组分析显示，早发型与晚发型患者、Coutinho I期与II期患者之间CCM参数无显著差异，这可能表明角膜小纤维损伤在疾病早期即已发生。与治疗状态相比，接受疾病修饰治疗（如二氟尼柳、他法米德或肝移植）的患者与未治疗患者之间CCM参数无差异，但需注意样本量限制。相关性分析显示，CNFL和IWLCD与病程负相关，而CNFL、CNFD、CNBD与腓肠神经大髓鞘纤维密度正相关，CNFL和IWFL与总髓鞘纤维密度正相关。然而，CCM参数与NIS-LL评分、COMPASS-31评分无显著相关性，这可能反映临床评分对大纤维损伤的敏感性有限。
本研究的临床意义在于，CCM作为一种无创、可重复的成像工具，能够检测ATTRv-PN患者和症状前携带者的角膜小纤维异常，为早期诊断和疾病监测提供潜在生物标志物。携带者中发现的异常支持疾病在症状出现前已有神经病理改变。朗格汉斯细胞密度的升高可能涉及免疫激活机制，但需进一步研究。研究局限性包括样本量相对较小、遗传异质性高及未进行多重比较校正，可能导致假阳性结果。未来需更大规模、多中心的前瞻性研究以验证这些发现。
结论部分，研究人员确认，CCM参数在ATTRv-PN患者和症状前携带者中显著异常，表明该技术有助于详细评估角膜神经纤维形态，为疾病的早期识别和干预提供支持。
