《Materials Today Advances》：Harnessing conductive hydrogels for spinal cord injury repair: From bioelectrical design to neural circuit reconstruction
脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）会造成永久性神经功能损害，因其同时破坏组织结构与内源性生物电信号传导。虽然传统生物材料支架能够提供结构支撑，但往往不足以主动调节神经再生所需的局部电生理微环境。在此背景下，导电水凝胶（conductive hydrogels, CHs）已成为一类前景广阔的生物电子材料，其兼具类组织机械性能与导电性，可作为“生物电子桥”重新连接受损的脊髓组织。本综述批判性地总结了CHs在SCI修复中的最新进展，重点关注生物电机制、材料设计与转化前景。研究人员首先探讨内源性电场、离子通道及活动依赖性信号如何促进神经再生，以及CHs如何重建电连续性以引导细胞响应。随后，综述了主要材料平台，涵盖导电聚合物（conductive polymers, CPs）、二维纳米材料、碳纳米结构、金属纳米材料以及具有自修复或响应性功能的先进杂化体系。研究对关键设计考量和新兴制备方法进行了批判性评估。最后，讨论部分对临床转化所面临的现存挑战与未来方向进行了展望。
**1. 引言**
**1.1 SCI的临床概况**
脊髓损伤（SCI）是一种具有重大全球负担的毁灭性神经系统疾病[1]。2019年，全球约有2060万患病病例和90万新发病例。1990年至2019年间，患病率和发病率分别上升81.5%和52.7%，主要归因于人口增长和老龄化，跌伤和道路伤害是主要原因[2]。SCI的病理生理学是一个复杂的双相过程，显著改变局部组织微环境，形成物理、生化和电学屏障，这些可为生物材料设计提供依据[3,4]。原发性机械创伤后，包括缺血、兴奋性毒性和氧化应激在内的一系列继发性损伤机制触发大量细胞死亡和组织液化[5]。重要的是，这一继发性级联反应建立了传统支架无法解决的三个独特微环境挑战：（1）物理和机械屏障：坏死核心最终演变为充满液体的囊性空腔，周围环绕致密、刚性的胶质瘢痕，造成不连续的组织结构和显著的机械失配，限制细胞浸润、轴突延伸和跨损伤区的组织整合[6,7]。（2）生化和炎症屏障：同时，小胶质细胞的长期激活和外周免疫细胞浸润建立了以活性氧（reactive oxygen species, ROS）、促炎细胞因子和持续性组织变性为特征的敌对性炎症和氧化微环境，抑制神经元存活、轴突再生和内源性修复过程[8]。（3）生物电断连：关键在于，轴突膜的破坏和存活神经束的脱髓鞘破坏了跳跃式传导所需的高电阻绝缘。这种局部结构完整性丧失可增加离子渗漏并显著改变局部组织阻抗，由此产生的生物电断连阻碍动作电位传播，直接导致持续性神经功能障碍[1]。总之，这些物理、生化和生物电屏障凸显了SCI的多因素性质，强调需要能够同时解决组织不连续性、慢性炎症和中断的信号传递的治疗策略。因此，尽管被动结构支撑仍有价值，一些生物材料平台可通过整合机械匹配、生物调节以及适当的电生理调控来实现更广泛的治疗效果。
**1.2 生物电在神经生物学中的作用**
内源性电场（endogenous electric fields, EFs）在神经系统发育和再生中发挥基础性指导作用。胚胎发育期间，细胞通过调节离子转运自然产生直流电场，其来源包括神经管、皮肤和肠道等结构[9,10]。这些内源性场的早期破坏导致神经系统无法正常形成或引起异常发育。生理相关电场（通常为50-200 V/m）通过极化细胞膜蛋白和激活包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和Rho GTPase通路在内的细胞内信号级联，对神经祖细胞迁移、轴突生长锥导向和 neurite 延伸产生深远影响[11,12]。神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和神经营养素-3（Neurotrophin-3, NT-3）等神经营养因子协同增强电场引导的神经生长，联合刺激促进更快、更强劲的阴极转向和定向分支[10,13]。尽管内源性电场在神经发育和再生中的作用已明确，但大多数当前研究仍局限于简化的体外系统或急性损伤模型。这些方法的主要局限性在于无法重现SCI慢性、演变的病理生理学，特别是致密胶质瘢痕和囊性空腔的形成[9,14]。这一局限性与生物电高度相关，因为这些病理结构作为严重的生物绝缘体，从根本上改变局部组织阻抗，破坏内源性电场的空间分布，并造成简单细胞培养或急性横断中完全缺失的“电断连”[15]。因此，慢性SCI中生物电信号的时空动态及其与炎症和纤维化微环境的相互作用，与简化模型中观察到的截然不同，且仍知之甚少。尽管包括硬膜外脊髓刺激、经皮脊髓刺激、外周肌肉功能性电刺激、脊髓内微刺激以及新兴的脑-脊髓接口系统在内的多种神经刺激平台可供临床和研究使用，但刚性电极与柔软神经组织之间的机械失配常导致慢性炎症和纤维化包裹，增加界面阻抗并限制长期生物电操控的精度[16,17]。这一局限性解释了为何软质导电水凝胶界面与现有神经刺激设备并不冗余，而是可作为机械顺应性中间体，在损伤微环境内分布生物电信号[18,19]。因此，这些局限性支持开发能够更好地与受损脊髓整合并帮助在体内桥接或调节生物电信号的软质、仿生且导电的平台[20]。
**1.3 导电水凝胶作为“生物电子桥”**
导电水凝胶（CHs）已成为有前景的生物材料，可能有助于弥合SCI修复中被动结构支架与主动电子设备之间的差距。这些材料将柔软的类组织机械性能与导电性相结合，创建了同时提供机械支撑和恢复跨损伤部位生物电连通的“生物电子桥”（图1）[[21], [22], [23]]。通过控制导电组分（聚吡咯、聚苯胺、碳纳米材料、离子液体）的组成，研究人员已开发出导电率和弹性模量与天然脊髓相当的CHs，解决了传统支架的关键性能失配问题[21,22]。（1）被动机制：CHs通过提供支持跨损伤部位内源性生物电信号传播的导电通路，促进细胞间电信号传导。通过充当被动耦合介质而非主动电信号源，这些材料帮助部分重建离断神经组织之间的生物电连续性。电生理研究表明，在SCI模型中植入CH后，完全横断模型中感觉信号传递得到改善[24,25]。例如，Zhang等人将聚3-氨基-4-甲氧基苯甲酸-明胶（PAMB-G）导电水凝胶注射入通过压迫-夹闭法生成的大鼠SCI模型，并评估了8周内的结果[24]。与生理盐水对照相比，PAMB-G降低了TNF-α表达（0.388±0.276 vs. 1.027±0.431）和MCP-1表达（0.443±0.201 vs. 1.662±0.912），减少了星形胶质细胞和小胶质细胞数量，保留了更多白质（0.523±0.059% vs. 0.377±0.044%），并改善了包括BBB评分和斜坡测试角度（76.667±5.164° vs. 59.167±4.916°）在内的运动读出指标。这些结果表明恢复的电传导与抗炎和组织保留性修复相耦合，而非仅是被动导电性的观察。（2）主动机制：当与外部电刺激（electrical stimulation, ES）结合时，CHs作为生物电子界面，将外部施加的电信号转化为局部细胞生物反应。在此配置中，CHs本身不产生刺激，而是作为导电介质，在损伤微环境内分布和定位外源电场。这种协同作用激活电压门控Ca
2+内流和膜去极化，从而增强神经元分化[26]。下游信号级联，包括PI3K/AKT和MAPK通路，将这些生物电信号与促再生基因表达程序联系起来[21,23]。同时，特定的免疫调节CH配方，如负载M2小胶质细胞来源外泌体的导电水凝胶，已被报道可减轻炎症并支持SCI后的神经功能恢复[27]。然而，这些效应应被解释为材料和载荷依赖性结果，而非所有CHs的普遍特性。尽管临床前结果令人鼓舞，但大多数导电水凝胶系统仍处于早期实验阶段。实现长期电稳定性、可重复制造和可预测的体内降解方面仍存在关键挑战。此外，缺乏材料特异性安全ES范围和临床验证的性能指标阻碍了跨研究比较和转化评估。由于CHs在导电率、界面阻抗和电荷传递行为上差异显著，通用刺激方案不太可能可行。这些局限性强调需要更合理的设计原则和机制指导的材料开发。
**1.4 文献检索与综述方法**
通过检索PubMed和Web of Science数据库收集相关文献。为提高文献识别和选择的透明度，检索使用以下术语组合构建：（“导电水凝胶”或“电导水凝胶”或“导电聚合物水凝胶”或“生物电子水凝胶”或“电活性生物材料”）和（“脊髓损伤”或“SCI”或“神经再生”或“神经修复”）和（“生物电”或“电刺激”或“内源性电场”或“离子通道”或“膜电位”或“神经环路重建”）和（“聚吡咯”或“PPy”或“聚苯胺”或“PANI”或“PEDOT”或“石墨烯”或“MXene”或“碳纳米管”或“金纳米颗粒”或“液态金属”或“无线刺激”或“4D打印”）。通过手动筛选关键文章的参考文献列表确定其他相关研究。检索重点关注截至2026年5月发表的英文同行评审文章，重点为2020年后发表的研究，同时保留SCI病理生理学、生物电信号传导和电刺激的早期基础工作。根据文章与导电水凝胶介导的SCI修复的主题相关性进行选择和讨论，包括生物电机制、细胞电生理学、轴突引导、免疫调节、神经环路重建、材料组成、设计参数、制造策略、安全性和转化考量。本文设计为叙述性和批判性综述，而非系统综述或荟萃分析。因此，未进行正式的荟萃分析、效应量计算、异质性分析、偏倚风险评估或证据确定性分级。证据根据机制主题和材料类别进行叙述性综合，包括导电聚合物、二维纳米材料整合水凝胶、碳基系统、金属纳米结构、离子导电系统和先进多功能平台。符合条件的研究包括同行评审的原始研究和相关综述，涉及导电/电活性水凝胶、生物电刺激、神经再生、SCI修复、材料设计或转化安全性。与SCI或神经修复无关、缺乏与导电或电活性生物材料的相关性、或为会议摘要、社论或非同行评审来源的研究未被纳入。
**1.5 综述范围**
现有关于CHs用于SCI的综述主要编目了材料组成和临床前结果，而未系统整合生物电机制与材料设计原则或解决转化障碍[28]。本综述通过三个关键贡献推进该领域：（i）机制整合。本工作将内源性生物电信号通路与工程参数（导电率、机械顺应性、降解动力学）联系起来，以指导合理的支架设计而非经验性材料选择。（ii）下一代平台的关键分析。包括通过电容耦合实现无线ES、具有超声驱动按需信号的压电支架以及具有MMP触发生物活性释放的损伤响应性水凝胶在内的最新创新，代表了从静态导电支架向动态、可编程生物电子系统的范式转变。本综述系统评估这些新兴平台，并确定最具转化潜力的策略。（iii）转化路线图。通过分析具体障碍，包括缺乏材料特异性安全ES窗口、缺乏临床验证的性能指标、长期电稳定性挑战以及预成形支架用于挫伤性损伤的手术局限性，本综述建立了基于证据的标准，以优先考虑与临床转化相关的设计特征。这一整合框架解决了神经生物学、生物材料科学和再生医学交叉领域的关键知识空白，为开发下一代用于SCI修复的生物电子支架提供可操作指导。
**2. 导电水凝胶介导SCI修复的生物学和生物电机制**
**2.1 脊髓中的内源性生物电场**
完整的脊髓通过细胞离子转运调节维持内源性生物电场，这对正常电生理功能至关重要[1,3]。SCI后，出现损伤诱导的直流电场，尽管其幅度和空间分布随损伤而异，且不同于在高度再生的非哺乳动物脊椎动物中观察到的电场[13]。这种破坏表现为急性期（1-7天）上行轴突的完全传导阻滞，亚急性期（2-4周）部分恢复，慢性期（3-6个月）脱髓鞘轴突持续传导失败[29]。来自导电/产电RMF-BP@Hydrogel处理的完全横断SCI模型的代表性电生理证据显示，与未治疗SCI相比，体感诱发电位幅度增加，支持损伤节段神经电传导的部分恢复（图2A）[30]。关键的是，使用冷矿物油将损伤部位从37°C局部冷却至15°C已被证明可恢复受损脊髓束的传导——这一现象由脱髓鞘轴突的温度敏感性驱动。冷却过程中额外传导纤维的募集表明，一些幸存的轴突在解剖学上仍然存活，但在生理温度下功能静默，使其成为增加冲动传播安全系数的干预措施的合理靶点[29]。在受损脊髓中，髓鞘绝缘的丧失导致电压门控钾通道异常暴露和离子渗漏增加，阻止动作电位在生理温度下达到阈值[32]。冷却通过减慢钠通道失活动力学和减少通过暴露钾通道的漏电流分流效应来恢复脱髓鞘轴突的传导，从而增加冲动传播的安全系数[33,34]。这些纤维可能代表使用导电水凝胶进行电或生物电子干预的临床相关靶点。然而，慢性期内源性电场强度和空间分布的直接测量，特别是在炎症浸润和纤维化瘢痕形成的情况下，文献中仍然极为有限。虽然炎症细胞（小胶质细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）和瘢痕形成细胞（星形胶质细胞、成纤维细胞）的时空动态已在体内啮齿动物SCI模型中广泛表征，包括从损伤后最初几小时到超过6个月的炎症时间线研究，以及解决损伤后数小时至数月血管生成、胶质增生和纤维化相关细胞相互作用的小鼠损伤部位单细胞RNA-seq分析，并且施加电场疗法已证明治疗效果，但自发损伤电位在最初几小时后的演变及其在慢性脊髓损伤期间受变化组织微环境的调节尚未被系统研究，且仍未得到充分解决[35]。这一区别表明治疗策略应区分恢复内源性生物电通路和应用外源性刺激。
**2.2 细胞电生理学与信号转导**
特定的ES赋能CH系统，如结合ES的三维导电支架和由旋转磁场激活的含黑磷产电水凝胶，已被报道通过耦合生物电信号传递与细胞内信号调节来促进神经修复[23]。在无外部刺激的情况下，CHs主要作为支持跨损伤间隙内源性离子转运和部分电连续性的导电桥。当与ES结合时，它们作为主动生物电子界面，将施加的电信号分布到神经细胞并调节膜兴奋性、细胞内pH、ROS水平和离子通道活性[36]。ES并非通过单一通路起作用，而是激活涉及电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels, VGCCs）、TRPV通道、Piezo通道和整合素介导的机械转导的更广泛电敏感网络[26,37]。通过这些通道的Ca
2+内流上调NEUROG1和NEUROD1等神经源性转录因子[9,10]，激活PI3K/Akt/GSK-3β/β-catenin通路，并促进神经元而非胶质分化。一致地，RMF-BP@Hydrogel处理NSCs富集了再生相关通路，包括PI3K-Akt信号传导、钙信号传导和轴突引导，并增加了P-PI3K/PI3K和P-AKT/AKT比率，表明材料辅助激活细胞内促再生信号传导（图2C）[30]。这些协调反应与电刺激NSCs中测得的特定变化相关：100 mV/mm的生理EF刺激7天产生比非EF对照高2.3倍的MAP2阳性细胞比率、1.6倍更长的神经元突起和2.4倍更高的自发动作电位细胞比例[38]。因此，ES似乎加速神经元谱系定向和电生理成熟，而非仅增加标记物表达。同时，ES可增强Wnt/β-catenin信号传导，包括增加Wnt3、Wnt7和β-catenin水平，从而进一步支持神经发生和神经元成熟[39,40]。Bang等人使用啮齿动物SC-NSPCs和大鼠SCI模型（每组20只大鼠）在体外和体内测试了这一机制，测量SC-NSPC增殖/分化、BBB评分、运动诱发电位和体感诱发电位[39]。这表明ES相关的Wnt/β-catenin激活与环路水平的功能读数相关，而不仅仅是分子通路激活。这些钙依赖性、机械敏感性和Wnt相关通路应被视为相互连接的信号网络，而非孤立的线性级联。例如，Wnt3a可激活Wnt/Ca
2+和Wnt/β-catenin信号传导，Ca
2+激活的Pyk2可能调节β-catenin稳定化，Ca
2+介导的线粒体ROS可进一步放大通路激活。相反，活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）可能通过与Dishevelled相互作用拮抗经典Wnt信号传导。在SCI复杂的体内条件下，该网络被炎症、缺氧和代谢应激进一步重塑。缺氧与PI3K/Akt、MAPK和NF-κB通路一起激活HIF-1α，而炎症信号传导驱动延长的NF-κB激活和双向Wnt/β-catenin-NF-κB串扰。代谢应激也可能通过脂质代谢失调和糖酵解增强改变钙依赖性信号传导[41]。因此，尽管ES介导的PI3K/Akt/GSK-3β及相关通路激活已显示出抗凋亡、抗炎和神经发生效应，但大多数证据仍来自关注孤立信号模块的还原论模型。这些通路在SCI多因素微环境中的协调整合尚未在体内得到充分验证，强调需要对生物电干预进行系统水平研究。
**2.3 引导细胞行为**
神经细胞具有内在电敏感性，使其能够感知和响应外部电场梯度[26]。导电支架介导的引导似乎高度依赖于配方和刺激条件。例如，结合ES的三维导电支架可通过电压门控钙通道激活促进NSC神经元分化，而含黑磷的产电水凝胶在旋转磁场下通过PI3K/AKT相关信号传导增强内源性NSC神经元分化[42]。对于神经干/祖细胞（neural stem/progenitor cells, NSPCs），在ES赋能系统中，施加电流优先促进神经元而非星形胶质细胞分化。体外预先暴露于100 V/m电场7天的NSCs移植入SCI小鼠后，随后显示神经元分化比未刺激NSCs高约两倍，并伴有运动恢复改善[38]。此外，虽然CHs单独可作为再生轴突的被动桥，但在ES下，它们促进轴突趋电性——一种定向生长反应，可实现神经环路重建。在负载NSCs的可注射导电ICH-2水凝胶支架中，NF200阳性轴突面积在大鼠SCI切除部位增加，提供了导电水凝胶基系统可支持轴突穿过损伤区域生长的直接组织学证据（图2C）[31]。再生轴突在生理相关电场下表现出稳健的阴极转向[10,23,30,31]。虽然这些基础研究确立了电信号的有效性，但其发现主要来源于使用两栖动物神经元或结构简化体内模型的孤立体外测定。一个关键的转化挑战在于复杂SCI微环境中的信号竞争。再生轴突通常需要穿越损伤腔周围星形胶质细胞和纤维化成分形成的物理屏障，以及抑制性生化梯度，最显著的是硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycans, CSPGs），其通过受体PTPσ和LAR信号传导有效抑制轴突再生[43]。这些富含CSPG的瘢痕基质来源于反应性胶质细胞和瘢痕相关基质/纤维化细胞；它们通过创建致密细胞外基质边界在机械上限制轴突延伸，并通过激活受损轴突上的LAR/PTPσ依赖性抑制信号传导在生化上限制轴突延伸[44]。重要的是，电引导与CSPGs之间的相互作用并非简单的覆盖，而是一种复杂的、硫酸化模式依赖性调节：Erskine和McCaig证明硫酸软骨素6增强电场中神经突的阴极重定向，而硫酸软骨素4抑制它，表明反应的特异性关键取决于蛋白聚糖侧链的电荷模式。同样，组合化学梯度研究表明，底物结合的ECM分子可精细调节生长锥对可扩散引导信号的极性反应[45]。这些发现强调未来研究应超越孤立确认趋电性，进一步量化竞争信号之间的层级相互作用[46]。将ES与受控生化梯度整合的先进多室微流控平台，以及时空图案化的3D生物界面，将对解析如何工程化电信号以协同克服脊髓损伤固有的局部生物抑制剂至关重要[47]。
**2.4 免疫调节与微环境**
CHs单独可通过其固有导电性和表面性质影响免疫微环境，而在ES赋能系统中，施加电流通过主动将巨噬细胞/小胶质细胞从M1重编程为M2表型来促进免疫调节效应。在暴露于直流电ES的巨噬细胞模型中，刺激已被报道上调M2相关标志物，包括IL10、CD163、CD206、TGM2和PPARG，同时减少M1相关CD86表达和促炎细胞因子分泌[2,48]。在基于CH的SCI修复背景下，此类免疫调节效应应被视为依赖于刺激模式、电参数和材料组成，而非所有CHs的内在属性。例如，RMF-BP@Hydrogel减弱了SCI后的早期炎症微环境，反映为iNOS相关免疫荧光、Western blot信号和mRNA表达减少，以及GFAP阳性胶质反应改变（图2D）[30]。刺激波形差异影响极化：方波通过离子浓度调节选择性促进M1，而正弦波通过影响离子浓度和膜受体促进M1和M2[13,49]。在ES赋能系统中，导电支架与主动刺激的组合通过抑制反应性星形胶质增生实现无瘢痕伤口愈合[25,31]。这些效应由氧化还原平衡、离子通量和机械敏感信号通路的改变介导，共同重塑损伤后免疫微环境。重要的是，在中枢神经系统（central nervous system, CNS）中，小胶质细胞作为常驻免疫细胞，是损伤的主要早期反应者，在功能上不同于浸润的外周巨噬细胞。新兴证据表明，CHs和ES可直接调节小胶质细胞激活状态，减弱向慢性促炎表型的转变，同时促进以增强吞噬清除和减少神经毒性细胞因子释放为特征的可修复、稳态表型[50]。同时，浸润巨噬细胞也被重编程为M2样状态；然而，小胶质细胞特异性反应对于维持CNS损伤微环境内的长期免疫平衡尤为关键[27]。尽管如此，尽管ES的短期免疫调节效应已被一致报道，但系统性长期评估，特别是在评估表型稳定性和功能性免疫重编程的慢性SCI模型中，仍相对有限。
**2.5 神经环路再连接**
CH介导的神经环路重建的证据目前来自选定的系统，而非整个CH材料类别。例如，由旋转磁场激活的双交联含黑磷产电水凝胶促进内源性NSCs在完全横断SCI小鼠中形成功能性神经元和突触，并伴有行为和电生理恢复[30,51]。硬膜外ES显著增加受损脊髓中突触素（突触前标志物）表达，表明突触形成增强[1]。导电产电水凝胶在无线ES下促进内源性NSCs形成功能性神经元和突触，完全横断SCI小鼠显示行为和电生理恢复[30]。在脊髓环路水平，生物电刺激可通过活动依赖性可塑性改善功能恢复。这一过程可增强突触重塑，支持中继环路形成，并改善跨损伤节段的信号传递[52]。电生理研究表明，导电水凝胶可恢复完全横断部位的感觉神经电传递，支持头侧和尾侧脊髓节段之间的功能性再连接[25]。ES激活活动依赖性可塑性机制：在胸中段外侧半切成年大鼠中，0.2 Hz重复脊髓电磁刺激50分钟促进了从 spared 下行通路引发的反应，且这种促进作用在刺激后持续至少1.5小时；脊髓内MK-801阻断显示NMDA受体是必需的[53]。在慢性SCI患者中，运动皮层和脊髓的配对刺激已被用于加强皮质脊髓连接。该方法改善了步行速度、抓握功能和皮质脊髓传递，益处持续至治疗后9个月[54]。在人体研究中，20名慢性SCI参与者被随机分配接受20次Hebbian或假刺激，11名参与者的随访队列接受40次刺激；每次使用180个配对脉冲，计时使皮质脊髓波在逆行运动神经元激活前1-2 ms到达脊髓[54]。尽管取得了这些进展，当前研究仍面临重要的方法学局限性。大多数研究依赖广泛的电生理读数，如体感诱发电位（somatosensory evoked potentials, SSEPs），和行为评分，如Basso-Beattie-Bresnahan（BBB）评分，来评估导电水凝胶疗效[24,25,30]。这些测量提供了信号恢复的有用总体视图。然而，它们无法清楚地区分靶点特异性长距离轴突再连接与非特异性代偿性出芽。这一区别很重要，因为异常感觉轴突出芽和异位突触形成可能导致适应不良可塑性。此类现象可能诱发神经病理性疼痛或自主神经反射异常，代表当前水凝胶评估中 largely 未量化的并发症。空间精度的功能必要性进一步被Squair等人范式转变的工作所强调，该工作证明跨损伤的轴突再生在功能上是惰性的，除非轴突被化学吸引至其解剖学上适当的靶点[55]。因此，为超越表面功能评估，未来研究应在适当情况下纳入高分辨率环路图谱工具包。病毒跨突触追踪、修饰狂犬病追踪和光遗传学测试等方法可能有助于确定水凝胶介导的再连接是否具有空间特异性和功能意义[7]。
**3. SCI修复中导电水凝胶的设计要求**
**3.1 电学优化**
CHs通过电子或离子机制实现导电性。电子导体可提供相对较高的导电率；例如，TA交联的PPy水凝胶实现了5–18 S/m的导电率[56]，而离子导体通常提供良好的生物相容性[57,58]。受有机电化学晶体管（organic electrochemical transistor, OECT）技术启发的混合离子-电子导体结合了两种机制，实现低界面阻抗和高效离子-电子转导[59]。这些类OECT材料通过体掺杂实现体积电荷注入，而非表面限制的电容充电，提供优异的信号放大[59]。用于SCI修复的水凝胶导电率应在组织相关范围内优化；据报道神经细胞和组织的值约为10
?2–10
?1 S/m，尽管适当目标取决于材料组成和测量条件[60]。由于传统电子导体的导电率显著高于天然组织，应仔细管理这种不匹配；过高的导电率可能损害机械顺应性并加剧法拉第反应，而导电率不足则限制生物电整合[61]。在可注射导电ICH水凝胶系统中，苯胺四聚体含量的调节产生了可调的Nyquist响应、导电率值和频率依赖性阻抗曲线，说明水凝胶组成如何被调整以优化生物电信号耦合的电学性能（图3a）[31]。
**3.2 机械与结构模拟**
与天然脊髓组织的模量匹配是可能减少继发性机械刺激的重要设计考量。由于脊髓组织的报道机械性能取决于实验模型和测量条件，最佳水凝胶模量应根据特定损伤模型和预期功能来定义[62]。然而，增加导电填料含量通常导致刚度升高和弹性降低，在电学性能和机械顺应性之间产生权衡。因此需要合理的网络设计和填料分散，以同时保持导电性和组织匹配的柔软度。体内支架刚度研究提供了更具体的机械生物学依据：将刚度可变的藻酸盐各向异性毛细管水凝胶支架植入成年大鼠C5外侧半切损伤，4周后显示脊髓匹配刚度最小化异物反应，而最软支架最大化细胞浸润和血管生成，并促进大量轴突再生长。因此，刚度应作为异物反应、宿主组织力学、血管化和轴突生长结构的主动调节因子来讨论，而非仅作为被动模量匹配参数[62]。值得注意的是，最近研究揭示SCI后纤维化瘢痕形成由特定成纤维细胞亚群（如Il11ra1
+/Itga11
+成纤维细胞）调节，其空间 patterning 和激活对机械信号高度敏感。这表明水凝胶刚度不仅调节免疫反应，还通过机械调节直接影响纤维化结构和轴突抑制[63]。重要的是，这也意味着不当调节的机械性能可能加剧纤维化包裹而非减轻它，代表了当前水凝胶设计策略中 largely 被忽视的潜在风险。机制上，这种跨尺度生物界面逻辑由整合素-FAK信号轴和下游YAP/TAZ活性介导，共同影响星形胶质细胞激活和神经谱系分化[64,65]。较软基质已被证明抑制YAP核定位，从而有利于再生而非纤维化反应，并防止反应性星形胶质生成[66]。模拟排列白质束的各向异性结构为轴突再生提供定向引导[53]。制造方法包括微流控技术、抽吸-挤出和层级自组装[54,67]。尽管有这些设计理想，关键机械局限性如固有脆性和有限拉伸性在导电水凝胶文献中经常被忽视[22,51,68]。例如，许多导电聚合物（CPs）（如PPy和PEDOT）具有刚性共轭主链，可能损害其与脊髓组织的机械相容性。这种机械失配可导致慢性刺激、微动诱导分层，最终缩短治疗寿命。动态生理负荷下疲劳抗性和结构完整性的系统比较仍然稀缺[69]。
**3.3 生物界面工程**
组织粘附有助于维持与搏动脊髓的稳定接触，减少支架移位并支持电连通性。儿茶酚化学（DOPA修饰聚合物）与湿性神经组织产生分子尺度缠结，促进免疫调节和轴突再生长[1,2]。这一要求对于可注射系统尤为关键，因为它们缺乏固体支架的预成形结构稳定性，完全依赖界面粘附进行定位[6]。在从前体溶液到原位凝胶的转变过程中，稳健的粘附作为抵抗脊髓动态机械力的唯一锚定机制[70]。界面粘附不足可导致微动诱导分层，引起信号不稳定和纤维化包裹。相反，过度粘附可能阻碍组织重塑并使植入物移除复杂化。可注射和原位凝胶系统可实现微创递送和精确填充不规则损伤腔[21,44]。温敏水凝胶在体温下快速凝胶化（数分钟内），而剪切变稀配方和UV触发交联允许精确适应损伤几何形状[10,25]。通过将这些递送策略与快速组织粘附化学耦合，可注射系统可实现无缝功能整合，这在受伤脊髓的富液、动态环境中 otherwise 难以维持。
**3.4 生物稳定性与可降解性**
平衡生物稳定性和受控可降解性可维持长期电学性能，同时允许组织长入。用于长期植入的CHs应设计为耐受以ROS升高、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和酸性pH为特征的氧化性和炎症性SCI微环境[9,58]。理想情况下，降解动力学应与轴突再生长和髓鞘再生过程同步，通常跨越数月。过早降解损害电连续性，而过度持久性增加慢性异物反应。与此设计原则一致，ICH-2水凝胶在体外约30天内逐渐降解，皮下植入后体内进行性吸收，伴随仅轻度早期炎症浸润和H&E染色下周围组织形态的随后恢复。这些结果支持在SCI修复期间平衡临时支架持久性与受控生物降解和组织相容性的需要（图3b和c）[31]。具有适当降解循环的可生物降解导电支架促进神经生长，而无永久异物存在[11,12]。MMP响应性水凝胶响应损伤部位蛋白水解活性按需降解，实现生物材料吸收与组织再生的同步[58]。PPy和PEDOT等CPs表现出相对较高的氧化稳定性，在延长植入期内维持导电性和结构完整性[13,57]（表1）。在SCI啮齿动物模型中，轴突再生长和早期功能恢复通常发生在数周至数月内，大多数实验评估集中在损伤后4-12周窗口[76,77]。然而，这些短期临床前观察窗口可能无法充分预测人体脊髓修复所需的支架持久性。这一差异凸显了关键的转化挑战，因为生物材料支架应设计为平衡降解动力学与人体神经修复的较慢节奏。支架持久性与宿主再生之间的不匹配可能损害长期结构和功能整合，强调临床应用中持续生物电子界面的需要[78]。
**4. SCI修复的导电水凝胶材料策略**
在SCI再生医学中，CHs作为新型生物电子界面，核心优势在于重建损伤部位的电连续性[22,68]。本节系统阐述主流材料制造策略，重点关注导电组分选择、复合设计策略及其在SCI环境中的生理性能。本节聚焦导电水凝胶的材料级设计，除非另有说明，不包括外部电子系统。
**4.1 导电聚合物基系统**
聚吡咯（polypyrrole, PPy）、聚苯胺（polyaniline, PANI）和聚(3,4-乙烯二氧噻吩)（poly(3,4-ethylenedioxythiophene), PEDOT）等CPs因其分子链上的共轭π电子系统而表现出与生物组织相容的优异电子导电性。简言之，PEDOT因其低阻抗、相对较高的化学稳定性和良好的细胞相容性而普遍受到重视，使PEDOT:PSS基复合材料对长期神经界面具有吸引力。PPy是一种易于合成且生物相容的导电聚合物，可支持神经元粘附和分化，但其固有刚性和有限可加工性通常需要纳入软质聚合物网络。PANI提供可调的氧化还原依赖性导电性和低成本，但其生物相容性、可降解性和掺杂依赖性稳定性在生理条件下变化较大。这些差异有助于解释为何PEDOT、PPy和PANI基水凝胶通常针对导电性、机械顺应性、可加工性和生物安全性的不同平衡进行优化。
PEDOT:PSS及其衍生物：PEDOT代表当前生物电子学中最稳定的组分。通过将PEDOT:PSS与透明质酸或胶原等亲水性支架复合，可显著降低材料的界面阻抗[79,80]。研究表明，表面掺杂策略，如掺入层粘连蛋白衍生肽，有效解决PEDOT在水凝胶基质中的脱落问题，从而在复杂体内脑脊液环境中维持长期电稳定性。经PLL/肝素/bFGF/纤连蛋白修饰的生物功能化PEDOT涂层微纤维在受损脊髓内表现出优异的整合性，经常与神经元胞体、轴突、树突和胶质细胞建立接触，伴随最小瘢痕反应[81]。可注射导电PEDOT:PSS/明胶水凝胶表现出可调阻抗、凝胶化时间和机械性能，增强原代皮层星形胶质细胞的粘附和生长[80]。纳米调制PEDOT/PSS基底中纳米形貌和导电性的协同作用在结合ES（6小时，微安范围）时将平均神经突长度增加30%，支持其用于促进受损神经网络物理和功能性再连接的用途（图4a）[82]。总之，尽管材料组成存在差异，这些系统似乎汇聚于涉及生物电信号转导、Ca
2+介导的细胞内信号传导和细胞骨架重塑的共同机制，共同调节神经元分化和网络整合[26]。然而，这些研究的一个关键局限性在于依赖“再生增强”等宽泛定义的结果，通常没有标准化定量指标的支持，包括轴突
