《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Effects of neurofeedback and biofeedback on cognitive, affective, and motor outcomes in adults with multiple sclerosis: a systematic review
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背景：多发性硬化症（MS）常伴有认知、情感、疲劳相关及运动症状，这些症状在常规管理后可能持续存在。神经反馈（NF）与生物反馈（BF）已被提出作为支持自我调节和功能恢复的非侵入性干预措施，但其在MS中的临床价值仍不明确。目的：系统评价神经反馈和生物反馈对成年MS
背景：多发性硬化症（MS）常伴有认知、情感、疲劳相关及运动症状，这些症状在常规管理后可能持续存在。神经反馈（NF）与生物反馈（BF）已被提出作为支持自我调节和功能恢复的非侵入性干预措施，但其在MS中的临床价值仍不明确。目的：系统评价神经反馈和生物反馈对成年MS患者认知、情感和运动结局的影响。方法：研究人员按照前瞻性注册的PROSPERO方案（CRD420261339933），检索了PubMed、Scopus、Web of Science Core Collection和PsycINFO数据库，时间从建库至2026年4月7日。纳入评估神经反馈和/或生物反馈的成年MS患者的干预性研究。研究筛选由三名研究人员独立进行，数据提取和偏倚风险评估由两名研究人员独立完成。由于干预措施、设计和结局存在显著异质性，研究结果采用叙述性综合。结果：共10项研究符合纳入标准。神经反馈研究报告了部分样本中抑郁症状和特定认知结局的改善，特别是在应答者亚组或联合治疗方法中；生物反馈研究报告了部分步态、平衡和姿势结局的改善。然而，这些发现源自方法学异质性显著且偏倚风险较高的小规模证据基础，因此应谨慎解释。疲劳相关发现不一致，生活质量、睡眠和其他次要结局的证据有限。结论：现有证据不足以确立神经反馈或生物反馈在成年MS患者中的临床疗效。尽管部分研究报告了特定领域的改善，但由于样本量小、方法学异质性显著以及普遍存在的高偏倚风险，对这些发现的置信度有限。在得出关于有效性的确切结论之前，需要开展样本量更大、方法学更严谨、采用标准化方案和更长随访期的研究。
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引言
多发性硬化症（MS）是中枢神经系统慢性病变，也是年轻人非创伤性神经残疾的主要原因，全球约影响280万人。其病理特征为炎症性脱髓鞘和弥漫性轴突损伤，随时间导致皮质及皮质下萎缩并破坏大规模神经网络。MS的临床异质性表现为三大相互关联的领域：运动、认知和情感功能。运动障碍常通过扩展残疾状态量表（EDSS）量化，可表现为无力、痉挛、震颤、共济失调、姿势控制受损及步态恶化。认知功能障碍影响约40%至70%的MS患者（pwMS），信息处理速度下降被视为标志性缺陷，常伴工作记忆、注意力和执行功能受损，与白质病变负荷和深部灰质萎缩相关。情感症状如抑郁和焦虑在pwMS中比一般人群更普遍，可能反映疾病负担的心理反应以及涉及前额叶和边缘系统的结构和神经炎症改变。疲劳是最常见且致残的症状之一，对生活质量、自主性和社会心理功能有多维影响。当前MS管理依赖疾病修饰疗法和常规神经康复，但症状的多维性增加了对补充性非药物干预的兴趣。在此背景下，生物反馈（BF）和神经反馈（NF）作为非侵入性、基于反馈的干预措施受到关注，它们通过实时调节生理或神经活动促进自我调节。BF主要靶向外周生理过程，NF则聚焦脑活动，通常借助脑电图（EEG）信号。两者均基于闭环学习，在多种临床病症中显示出前景，其潜在机制包括改善自我调节、增强神经效率和促进适应性神经可塑性。尽管兴趣增长，MS中BF和NF的证据仍碎片化，本综述旨在提供最新证据综合，聚焦认知、情感和运功结局，同时考虑可行性、安全性和临床适用性。
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方法
2.1. 检索和选择标准
研究人员进行了一项系统综述，纳入调查BF和/或NF在成年MS患者中的干预性研究，方案前瞻性注册于PROSPERO（CRD420261339933）。仅纳入经过同行评审的英文全文文章，2026年发表的研究仅当在检索日期（2026年4月7日）前以最终同行评审期刊文章形式被数据库收录才符合资格。排除会议摘要、社论、信件、学位论文、书籍章节、研究方案和综述等。涉及混合神经或临床人群的研究仅当MS患者数据可单独提取时才纳入。认知、情感和运功结局被视为三个同等优先的核心结局域，疲劳相关、神经生理、神经影像、生活质量、疼痛、睡眠、可行性、可接受性和不良事件等作为附加结局。
2.2. 信息来源和检索策略
一名研究人员（G.L.）在PubMed、Scopus、Web of Science Core Collection和PsycINFO中进行了原始检索，检索时间从建库至2026年4月7日。在修订过程中，完整的数据库检索策略由第二名研究人员（V.M.）独立验证，评估其概念结构、检索词、布尔逻辑、数据库特定转换及检索到纳入研究的能力。独立验证未发现影响研究检索或合格性的实质问题。检索策略根据PICOS框架制定，结合MS、NF和BF相关术语，使用受控词汇和自由词配合布尔运算符，未强制要求结局相关术语以最大化敏感性。补充材料提供了完整的数据库检索策略。还筛选了纳入研究和相关综述的参考文献列表，并进行了前向引文追踪。
2.3. 研究选择
去重后，三名研究人员（G.L.、A.N.和R.T.）使用Rayyan独立筛选标题和摘要。潜在合格记录根据预先定义的纳入和排除标准进行全文评估。分歧通过讨论解决，必要时咨询第四名研究人员（A.F.）。研究选择过程使用PRISMA流程图记录。
2.4. 数据提取
两名研究人员（G.F.S.和M.G.）使用标准化表格独立提取数据，提取信息包括作者、年份、国家、研究设计、参与者特征、MS亚型、样本量、年龄、残疾水平、干预特征、对照条件、 sessions数量和持续时间、监督模式、结局域和测量工具、评估时间、主要发现、不良事件和方法学局限性。差异通过讨论解决，必要时由第三名研究人员介入。提取的数据汇总于多个表格中，涵盖合格标准、检索策略、纳入研究特征、干预特征、主要发现、偏倚风险和GRADE证据概要。
2.5. 偏倚风险评估
偏倚风险由两名研究人员使用结构化方法独立评估，该方法借鉴了既定的方法学工具。对于随机对照试验，评估领域源自RoB 2；对于非随机研究，考虑了与ROBINS-I一致的概念领域。由于研究设计和报告的异质性，这些工具未作为完整的工具特异性领域水平评估，而是将其核心领域用于务实的整体研究水平偏倚风险判断。因此，报告的整体判断不应解释为正式的RoB 2或ROBINS-I评级。可能的选择性或不完整结局报告通过定性比较方法和报告结果进行评估。由于纳入研究数量有限且异质性大，未进行正式的发表偏倚统计评估。
2.6. 证据确定性
鉴于干预方式、结局测量、研究设计和对照条件的显著异质性，现有证据不允许在具体干预-结局比较水平上进行一致的正式GRADE评估。因此，采用结构化的、GRADE指导的叙述性方法在预定义的结局域内评估证据确定性。判断考虑了偏倚风险、不一致性、间接性和不精确性这四个主要GRADE域；发表偏倚进行了定性考虑，但因研究数量少和异质性未能正式评估。确定性评级仅作为每个结局域内证据体置信度的总体指示，不应解释为对合并治疗效果的正式GRADE评级。
2.7. 数据综合
由于研究设计、干预方式、对照条件和结局测量的显著异质性，未进行Meta分析。因此采用叙述性综合，按干预类型（NF与BF）和三个同等优先的核心结局域（认知、情感和运功）组织，并纳入相关的附加结局。每个域内均考虑阳性、阴性和混合发现，以减少对有利结果的选择性强调。在可行的情况下，神经生理和神经影像发现与临床结局一并考虑。
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结果
3.1. 研究选择
数据库检索共获得7180条记录。去除3769条重复后，筛选了3411个标题和摘要，排除3372个。对39篇全文报告进行合格性评估，29篇因结局不符（n=14）、出版物类型不符（n=10）、研究设计不符（n=3）或外语（n=2）被排除。最终10项研究符合标准并被纳入综述，使用PRISMA流程图展示了选择过程。
3.2. 纳入研究特征
10项纳入研究发表于2015至2026年间，在伊朗、瑞士、奥地利、西班牙、德国、澳大利亚和美国进行。研究设计异质性大，包括随机对照试验、准实验研究、交叉设计、试点研究和单组前后测研究。样本量和参与者特征差异显著，MS亚型报告不一致。临床目标也各不相同，包括认知、抑郁、焦虑、疲劳、压力调节、步态、平衡和姿势控制。总体而言，证据基础具有显著的方法学和临床异质性。
3.3. 干预特征概述
干预在方式、生理目标、治疗强度、监督、对照条件和随访方面存在差异。大致可分为NF和BF两类。NF研究主要使用EEG自我调节方案，BF研究则使用视觉、振动触觉、呼吸、放松或心理生理反馈方法。
3.3.1. 神经反馈方案
NF干预主要基于EEG，通常靶向感觉运动节律（SMR）或相关的β/θ活动自我调节。Choobforoushzadeh等人（2015）使用靶向抑郁症状的前额方案；Kober等人（2019）和Pinter等人（2021）使用基于家庭的EEG NF聚焦SMR上调；Motamedi等人（2026）评估了NF单独及联合认知康复。总体而言，NF方案在训练参数、反馈方式、sessions数量、监督和临床目标上均不同。
3.3.2. 生物反馈方案
BF干预更为异质。Mackay等人（2015）测试了BF辅助的心理干预；van der Logt等人（2016）和Allum等人（2021）检查了用于步态和平衡的振动触觉BF；Hochsprung等人（2020）研究了带视觉BF的自行车训练；Sullivan等人（2026）评估了包含BF的压力管理方案；Garis等人（2023）研究了BF支持的放松技巧。与NF相比，BF更多靶向运功控制、疲劳或情绪自我调节，而非直接认知表现。
3.3.3. 干预剂量和时间特征
干预暴露差异显著。Garis等人（2023）评估了单次5分钟放松程序，van der Logt等人（2016）在单次交叉访视中检查振动触觉BF，这些仅提供即时反馈响应信息。其余研究评估了跨数周或数月的重复sessions干预，但治疗计划差异大。因此，在叙述性综合中分别解释急性实验效应和重复sessions治疗效果。
3.3.4. 对照条件
对照条件差异大。随机研究使用常规治疗、主动对照、等待列表或替代行为干预。Van der Logt等人（2016）使用交叉设计，而多项研究使用非对照前后测设计。Motamedi等人（2026）包含多个主动干预组。这种变异性进一步限制了跨研究直接比较。
3.4. 研究内偏倚风险
总体而言，纳入研究主要呈现中到高偏倚风险。主要关注点包括小样本、有限盲法、缺乏假对照、非随机前后测设计、回顾性或准实验方法以及短或缺失随访。在随机研究中，Garis等人（2023）因随机单盲设计在方法学上更强，但干预简短且样本小。Kober等人（2019）、Allum等人（2021）、Pinter等人（2021）和Sullivan等人（2026）更易受期望效应、回归均值和合并干预混杂影响。Van der Logt等人（2016）的交叉设计减少了一些组间变异，但可能受时期和遗留效应影响。
3.5. 按结局域的发现
3.5.1. 认知结局
认知结局在有限的研究子集中评估，主要在NF文献中。Motamedi等人（2026）报告了执行和工作记忆相关功能的改善，联合认知康复加NF在多项结局上优于单独NF。Kober等人（2019）和Pinter等人（2021）仅报告了在分类为应答者的参与者中获益，表现在言语记忆、注意力或执行表现等领域。相比之下，BF研究未显示明确直接认知效应。总体而言，认知获益证据初步，受限于小样本、异质方案和结局选择不一致。
3.5.2. 情感结局
情感结局在多项研究中检查，最明确的阳性发现来自NF文献。Choobforoushzadeh等人（2015）报告抑郁症状显著减少，并在短期随访中维持，同时也发现疲劳改善。Sullivan等人（2026）描述基于BF的压力管理干预后压力相关情绪症状减轻。但整体发现不一致，Mackay等人（2015）未发现明确组间差异，Kober等人（2019）未报告强烈情感变化。
3.5.3. 运功结局
运功结局在BF文献中最常评估，并显示出最连贯的改善模式。Van der Logt等人（2016）报告主动使用期间步态和平衡相关参数改善；Allum等人（2021）发现姿势和躯干摇摆改善，并具有一些短期保持；Hochsprung等人（2020）观察到功能性步行和一些步态相关指标获益。总体而言，BF似乎对步态和平衡康复有潜在用处，但获益常是任务特异性的，长期持久性很少评估。
3.6. 附加结局
疲劳是最常评估的附加结局，但发现混合。Choobforoushzadeh等人（2015）报告重复NF方案后疲劳减轻，Garis等人（2023）观察单次5分钟渐进性肌肉放松条件后状态疲劳即时减少，应解释为急性session内效应而非持续治疗获益。Mackay等人（2015）和Kober等人（2019）未观察到疲劳明确获益。生活质量、疼痛和睡眠证据稀少或不确定。几项NF研究纳入神经生理或神经影像结局，Kober等人（2019）和Pinter等人（2021）提示临床改善更可能发生在成功调节训练EEG目标的参与者中，Pinter等人（2021）还报告了影像相关发现。Garis等人（2023）在疲劳调节背景下纳入生理测量。可行性和依从性报告不一，家庭NF研究提示重复训练在选定患者中可行，而其他干预报告了与日程、负担或不完全参与相关的损耗。不良事件很少强调，总体耐受性可接受，但安全性报告常有限。
3.7. 证据确定性
GRADE指导的叙述性评价表明，各结局域的证据置信度低到极低。这反映了小样本、异质方案、可变对照条件、不一致结局测量以及频繁的方法学局限性，如缺乏盲法、非随机设计或前后测无对照。认知和情感发现显示孤立的阳性信号，但不够稳健；运功发现虽在多项研究中报告阳性，但仍受显著方法学限制和有限随访影响。总体而言，当前证据应解释为初步和假设生成的。
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讨论
4.1. 证据的整体解释
证据的整体模式应主要结合可用研究的临床目标和方法学特征来解释，而非作为NF和BF跨功能域已确立或差异疗效的证据。大多数NF研究调查认知或情感结局，而一些BF研究聚焦步态、平衡、姿势控制或心理生理调节。因此，明显的域特异性模式部分反映了每种干预设计靶向的差异。此外，高偏倚风险主导，加上干预剂量、对照条件、结局测量和随访的显著异质性，极大限制了因果推断和跨研究比较。当前文献为假设生成和未来试验设计提供了初步基础，而非域特异性临床有效性的可靠证据。
4.2. 跨域发现的解释
认知域：最相关的认知发现来自基于EEG的NF研究。Kober等人（2019）和Pinter等人（2021）显示改善主要在应答者亚组，表明认知获益可能依赖于调节训练神经目标的能力。这种依赖应答者的模式表明NF可能是一种基于技能的干预，而非普遍有效的治疗。Motamedi等人（2026）报告联合认知康复加NF组在多项执行和工作记忆结局上比单独NF改善更大；但由于准实验设计和高偏倚风险，这些发现不能确立NF在嵌入多模式康复时更有效。这与NF文献中闭环训练和神经可塑性适应模型一致。相比之下，BF研究几乎未提供直接认知获益证据，可能因其主要靶向压力调节、疲劳、步态或平衡而非神经心理表现。
情感域：最明确的阳性情感发现来自Choobforoushzadeh等人（2015），报告NF后抑郁症状减轻，并在短期随访中维持。这与EEG自我调节与情绪调节和功能可塑性相关的模型广泛兼容；然而，现有证据不足以确立NF对MS抑郁的疗效。BF干预也显示出一定前景，特别是压力相关症状，但结果不一致：Sullivan等人（2026）报告改善，而Mackay等人（2015）未发现优于对照条件。这些混合发现表明部分观察到的情感获益可能反映非特异性治疗因素。
运功域：最连贯的发现模式出现在运功域，尤其在BF文献中。Van der Logt等人（2016）、Allum等人（2021）和Hochsprung等人（2020）报告了平衡、躯干摇摆、步态和功能性步行的改善。这些发现在运动学习框架内合理，其中增强的外部反馈可改善错误检测、强化适应性姿势策略并支持任务特异性学习。然而，改善常是任务特异性的，并非所有运功参数一致改善，长期维持很少评估。尽管Allum等人（2021）报告了一些短期保持，但这些效应的持久性仍不确定。
附加结局：附加结局进一步表明基于反馈的干预可能影响更广泛的症状维度，特别是疲劳和生理调节。疲劳结果混合。Garis等人（2023）提示BF可能不仅通过生理放松，还通过注意过程影响疲劳，因为渐进性肌肉放松比深呼吸带来更大的主观疲劳减轻，尽管两种条件均引起自主神经变化。Mackay等人（2015）和Sullivan等人（2026）进一步表明BF可能通过降低肌肉紧张、减慢呼吸和改变生理压力标志物来支持心理生理自我调节。生活质量、疼痛和睡眠证据稀少。神经生理和神经影像发现初步但值得注意：成功调节训练EEG目标与认知改善相关，Pinter等人（2021）将成功SMR NF与白质微结构和功能连接变化联系起来。
4.3. 神经反馈与生物反馈方法的差异
NF和BF的主要区别在于生理靶点和可能的临床应用。NF作用于中枢神经系统活动，可视为一种内源性神经调控。纳入研究中最常见靶点是感觉运动节律（SMR, 12–15 Hz），主要支持认知功能，特别是在应答者亚组中；而Choobforoushzadeh等人（2015）靶向额叶活动以解决情感症状。BF则主要作用于外周、躯体或自主神经信号，包括肌电图活动、呼吸频率、心率变异性（HRV）、血氧饱和度和外部传递的振动触觉或视觉信号。两者机制不同，但均依赖闭环反馈学习。未来研究需要标准化方案、更大样本和更长随访，以明确其在MS康复中的角色。
