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精准医学日益受到的限制并非源于分子数据的匮乏，而是缺乏能够将多维生物学信息转化为可执行临床决策的框架。多组学驱动的精准医学（MODPM）通过将基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组及临床背景整合为一个连接分子机制、组织结构和患者轨迹的
精准医学日益受到的限制并非源于分子数据的匮乏，而是缺乏能够将多维生物学信息转化为可执行临床决策的框架。多组学驱动的精准医学（MODPM）通过将基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组及临床背景整合为一个连接分子机制、组织结构和患者轨迹的多尺度框架，从而弥补了这一不足。在本综述中，研究人员提出了MODPM的概念框架，并探讨了多组学技术、人工智能（AI）和基础模型的进展如何重塑疾病建模、药物研发和精准干预。研究人员总结了主要组学层次的生物学贡献，并讨论了AI如何支持跨模态表征学习、上下文建模和扰动感知预测。研究人员强调药物研发是MODPM的关键转化应用，并进一步讨论了其在三大疾病背景下的临床相关性：癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病，包括心血管代谢疾病和肾代谢疾病。这些示例说明了MODPM如何通过分析免疫失调、代谢重塑、慢性炎症、组织微环境变化和基因-环境相互作用等共同机制来支持靶点发现、疾病内型划分、治疗反应预测和临床监测。在这些场景中，MODPM实现了更精细的分子分层、通路主导疾病状态的识别、改善的反应预测和动态治疗监测。研究人员还讨论了实施过程中的关键障碍，包括数据异质性、队列多样性有限、多基因复杂性、工作流程限制、成本以及与隐私、知情同意和数据所有权相关的伦理问题。总体而言，MODPM的价值不在于叠加更多的数据层次，而在于构建一个多尺度、可持续学习的框架，将生物学异质性与临床可解释和可执行的决策联系起来。
**引言**
精准医学整合个体的基因组、环境和生活方式特征以指导医疗决策，推动从基于人群的方法向针对每位患者独特分子谱的个性化治疗策略转变。多组学整合位于精准医学的核心，提供了遗传、调控和代谢因素如何共同驱动病理生理学的多维视角。当前精准医学的核心挑战不再是数据匮乏，而是缺乏能将多维信息转化为可执行临床决策的框架。将多组学整合与AI相结合，为克服异质数据整合、技术变异控制和高维数据信号提取等障碍提供了途径。研究人员将MODPM概念化为一个假设驱动的框架，追溯基因组和表观基因组变异如何通过通路网络传播、重塑组织微环境、定义疾病内型并调节治疗反应，最终为患者特异性临床决策提供依据。
**多组学驱动的精准医学的整合概念框架**
*定义之外：向系统生物学的范式转变*
精准医学的概念演进已从愿景理想转变为严谨的数据驱动现实。与单组学方法相比，多组学整合能够跨层次三角验证生物学证据，有助于区分驱动事件与继发性改变，揭示系统级疾病机制，支持对人类健康和疾病更精准的解读。
*整合决策架构：从分子到患者的连接*
MODPM框架将分子层、组织层和患者层整合为一个连续的决策系统，从静态诊断指标转向动态演变的临床干预。该框架在分子层（遗传变异、表观遗传修饰、代谢物谱）实现驱动因子鉴定和药物靶点发现，在组织层（空间转录组学和组织病理学）揭示细胞生态系统和微环境影响，在患者层（电子健康记录（EHR）、影像组学和纵向治疗反应）促进患者分层和治疗选择。通过闭环反馈机制实现动态学习能力，将临床结局转化为算法洞见。
*智能层：AI作为预测建模的引擎*
多组学建模在MODPM中服务于多种目的：描述性建模表征生物学模式，预测性建模估计未来或未观察到的结局，机制建模解释因果和通路级关系，扰动建模模拟干预如何改变分子状态和表型。AI作为MODPM的智能层，将高维分子数据转化为可迁移的生物学表征，正从基于人工设计特征的特定任务模型转向通过基础模型学习的可复用表征。
*本章路线图：从技术到临床实施*
本综述依次综述多组学技术演进、AI驱动建模、药物研发中的多组学应用，以及在肿瘤学、自身免疫疾病、心血管代谢疾病和肾代谢疾病中的精准治疗应用，最后讨论挑战和未来趋势。
**多组学驱动的精准医学技术全景**
*基因组学*
基因组学已从单候选基因测序发展到全基因组图谱分析。全基因组测序（WGS）提供最全面的基因组特征视图，全外显子测序（WES）因仅捕获蛋白编码区域而更具成本效益。靶向基因panel在测序深度、周转时间和可解释性方面取得最优平衡。药物基因组学将众多基因组变异转化为药物疗效和不良反应的可靠预测因子。液体活检以游离DNA（cfDNA）分析为代表，实现了微小残留病灶（MRD）和耐药突变的非侵入性或微创检测。长读长测序能够有效分析短读方法常遗漏的复杂结构变异。
*表观基因组学*
DNA甲基化是最知名的表观遗传标记，主要发生在CpG岛内的胞嘧啶修饰上。全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）是单碱基分辨率检测DNA甲基化位点的金标准方法。此外，5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）等修饰在去甲基化过程中出现。组蛋白修饰和染色质可及性是表观遗传信息的另外两种主要形式，染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和ATAC-seq分别用于分析组蛋白修饰和染色质可及性。
*转录组学*
RNA测序（RNA-seq）提供对转录组的无偏定量表征。单细胞RNA测序改变了研究界对组织异质性的理解，空间转录组学在测量基因表达的同时保留组织学架构和空间分辨率。长读长RNA测序（LRS）能够直接测序全长mRNA转录本。tRNA转录组代表了转录组学研究的前沿领域，tRNA的高密度修饰和动态调控连接了基因组变异、转录组调控和蛋白质组输出。
*蛋白质组学*
蛋白质组学直接反映功能表型。基于亲和力的靶向蛋白质组学，如邻近延伸分析（PEA）技术，实现了对超过3000种蛋白质的多重定量。数据非依赖采集（DIA）比数据依赖采集（DDA）提供更全面的蛋白质组谱。单细胞蛋白质组学是捕获单细胞功能异质性的前沿领域。翻译后修饰（PTMs）、蛋白质-蛋白质相互作用和亚细胞定位是近期蛋白质组学的研究重点。
*代谢组学*
代谢组学捕获代表代谢通路终末产物或瞬时中间体的小分子集合。非靶向代谢组学旨在广覆盖和未知代谢物发现，靶向代谢组学提供对特定代谢物类别的精确定量。气相色谱-质谱（GC-MS）和液相色谱-质谱（LC-MS）根据分析物性质选用，核磁共振（NMR）光谱具有更优的定量准确性和实验室间重复性。单细胞和空间代谢组学是快速发展的新兴领域。
*微生物组*
鸟枪法宏基因组测序已取代16S rRNA扩增子方法成为微生物群落分析的主要方法。宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学的结合对于实时探究微生物活性和宿主-微生物代谢串扰至关重要。空间解析微生物组分析和单细胞宏基因组学是前沿技术方向。
**多组学数据的人工智能驱动建模**
*数据分辨率：从分子到多尺度输入*
模型输入的分辨率决定可提取的可操作病理信息深度，可分层为五个尺度：分子和原子分辨率（如DNABERT-2、AlphaFold）、群体水平分辨率、单细胞分辨率（如scGPT）、空间和微环境分辨率以及多尺度分辨率与联合表征学习。
*历史演进：从前基础模型到人工智能虚拟细胞*
多组学AI经历了四代演进：第一代依赖统计方法推断共享潜在结构；第二代引入深度学习和图建模；第三代扩展到支持跨模态翻译和扰动感知推断的高度表达性潜在空间；第四代以基础模型和人工智能虚拟细胞（AIVC）框架为特征。
*多组学人工智能的架构框架*
多组学AI系统可解构为分层框架：多组学多模态数据基底、统一生物学表征层（含跨模态关系建模和上下文建模）、面向干预的建模以及精准医学应用层。基础模型旨在提供可复用基底以支持多种下游分析。
*各组学层次的分子基础模型*
基因组基础模型采用Transformer架构处理核苷酸序列。表观基因组基础模型主要解决稀疏矩阵填充问题。转录组基础模型目前最为成熟，scFoundation在超过5000万人类单细胞转录组上训练后展示了可复用表征。蛋白质组基础模型沿序列结构建模和细胞状态蛋白质组学两条路径发展。代谢组和微生物组基础模型仍处于较早发展阶段。
*扰动建模与人工智能虚拟细胞前沿*
扰动建模标志着从描述性整合到面向干预推断的转变。AIVC框架旨在构建生物状态的通用多模态多尺度表征以及可在计算机模拟中查询、扰动和模拟的虚拟仪器。可解释和可阐释AI（XAI）是AI驱动MODPM临床采纳的关键前提，需将黑盒预测转化为临床可理解的洞见。
**多组学在药物研发中的应用**
多组学系统性地重塑了药物研发管线。在靶点鉴定方面，基因组学提供遗传证据支撑，表观基因组学和转录组学揭示基因表达动态调控，蛋白质组学直接反映功能分子在疾病中的作用，代谢组学识别失调通路。整合多组学策略如scRNA-seq与表达数量性状位点（eQTLs）的结合可过滤假阳性关联。在先导化合物设计与优化方面，基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）均受益于多组学提供的多维特征。高内涵筛选（HCS）在活细胞中评估靶点结合和代谢归宿。在临床前研究中，多组学通过通路级比较实现模型系统验证，支持疗效和安全性评价及生物标志物鉴定。在临床评估方面，多组学支持患者分层、临床试验设计优化（包括0期至III期各阶段）和上市后监测与药物再定位，将临床评估从终点确认扩展到机制解析。
**多组学在精准肿瘤学中的应用**
多组学技术全面解析了肿瘤基因组架构和克隆进化，揭示了不同肿瘤亚型和转移部位的基因组特征差异。肿瘤微环境（TME）的单细胞分辨率多组学分析揭示了肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞的复杂组成及其与治疗反应的关联。蛋白质组学和代谢组学揭示了肿瘤蛋白质网络重塑和代谢重编程，为治疗靶点和生物标志物鉴定提供了关键洞见。在临床应用方面，整合多组学分析支持肿瘤诊断和风险预测、分子亚型分类以及治疗疗效预测和动态监测，推动癌症治疗从基于人群的标准化流程向个体化模式转变。
**多组学在自身免疫疾病分层和治疗中的应用**
分子亚型对自身免疫疾病至关重要。DNA低甲基化在系统性红斑狼疮（SLE）等疾病发病机制中发挥关键作用。单细胞空间转录组学揭示了多发性硬化症（MS）病变中的关键免疫生态位。多组学技术实现了对免疫通路在基因表达、蛋白质和代谢物水平的全面分析，鉴定了NF-κB、JAK-STAT和IFN-I等关键信号通路。1型、2型和3型免疫在不同自身免疫疾病中发挥不同作用。多组学分析鉴定了与药物敏感性和耐药相关的生物标志物，支持TNF抑制剂、JAK抑制剂和IL-17拮抗剂等靶向治疗的预测模型构建。
**多组学在心血管代谢疾病分层和干预中的应用**
以糖尿病心肌病（DCM）为例，多组学整合策略验证了高血糖介导的代谢重编程与心肌纤维化的联系，鉴定了ACBP作为关键靶点，并通过宏基因组学揭示了肠-心轴的跨器官调控机制。在风险预测方面，多组学整合遗传风险（多基因风险评分（PRS））、代谢表型（支链氨基酸（BCAAs）、氧化三甲胺（TMAO））和功能调控构建多维预测模型。在个性化治疗方面，多组学支持疾病分子亚型分类（如PI3K-AKT-mTOR通路失调亚型、AGE-RAGE通路激活亚型等）、治疗反应监测和不良反应预警。
**多组学在肾代谢疾病管理中的应用**
从组学水平到单细胞再到空间多组学，研究界对肾损伤和进展的机制理解逐步深入。尿蛋白质组学分类器CKD273等分子标志物实现了早期分子检测和基于机制的风险分层。多组学使基于通路主导疾病亚型的患者分层成为可能，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的肾保护疗效为这一范式提供了例证。纵向多组学分析结合AI模型实现了治疗过程中分子状态的重复测量和个体化风险估计的近实时更新，为精准肾脏病学中的数字孪生框架奠定基础。
**多组学驱动的精准医学的挑战和未来方向**
MODPM催生了药物研发从单靶点阻断向网络调控策略的范式转变，并推动了临床试验设计中生物标志物精细化、患者分层和特殊响应者分析的必要性。技术挑战包括数据异质性和稀缺性及多基因疾病复杂性。监管、运营和制造障碍涉及临床工作流程重设计、个体化制剂监管和3D打印等制造技术创新。成本是广泛采用的主要障碍，而隐私、知情同意和数据所有权是核心伦理问题。区块链技术和动态知情同意模型为解决数据治理和隐私保护提供了潜在方案。
