综述：细胞类型特异性乳酸化驱动神经病理性疼痛慢性化的最新见解

《Neurochemistry International》：Recent Insights on Cell-Type-Specific Lactylation Driving Neuropathic Pain Chronification

　　

摘要

神经病理性疼痛（NP）是一种致残性的慢性疾病，其分子机制尚未完全明了，这限制了有效疾病修饰疗法的开发。乳酸化是一种源自乳酸的组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基翻译后修饰，最近被发现是直接将糖酵解活性与转录重编程联系起来的关键表观遗传机制。外周神经损伤后，四种与疼痛相关的细胞群体通过不同的上游级联反应发生细胞类型特异性糖酵解重编程：背根神经节感觉神经元中的 AREG-EGFR-PKM2 轴，脊髓小胶质细胞中的 RUNX1-CMPK2，脊髓星形胶质细胞中的 Sox9-HK1，以及外周 Th17 细胞中的 LDHA。由此产生的细胞内乳酸积聚通过三种机制驱动乳酸化：转录激活促伤害性基因，沉默镇痛介质，以及直接灭活疼痛抑制信号蛋白。糖酵解与乳酸化之间的自我强化反馈回路进一步延续了慢性疼痛状态。本综述综合了目前的机制证据，评估了针对这一代谢表观遗传轴的新药理学策略，并讨论了包括阅读蛋白鉴定、基于性别的差异性和人体组织验证在内的未解决的转化挑战。

引言

神经病理性疼痛（NP）由国际疼痛研究协会定义为由躯体感觉神经系统的损伤或疾病引起的疼痛 [1]。它涵盖了一系列疾病，包括疼痛性糖尿病外周神经病变、带状疱疹后神经痛、化疗诱导的外周神经病变、创伤性神经损伤后的疼痛，以及越来越被认可的常见肌肉骨骼疾病（如骨关节炎）中的神经病理性成分 2, 3。一项基于人群的系统综述估计，NP 影响了全球 6.9-10% 的普通人群，使其成为残疾和医疗成本的主要来源 [4]。患者通常表现为自发性持续性疼痛、异常疼痛和痛觉过敏，反映了外周和中枢水平神经元兴奋性和突触功能的适应性不良变化 [5]。加巴喷丁类药物、三环类抗抑郁药和 5-羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂仍然是首选的药物治疗方案，但只有少数患者能获得充分的疼痛缓解，且长期使用时往往受到剂量依赖性副作用和耐受性的限制 5, 6。新的非药物策略，如基于电路的神经调控，以及新的药理学靶点，如组成型活性 5-羟色胺受体，正在被探索以弥合这一差距 7, 8，但进展仍然受到对 NP 如何发展并变得慢性化理解不完整的限制。

NP 的发展涉及多个神经元和免疫细胞群体之间的协调变化，既发生在损伤部位，也发生在中枢神经系统中。在背根神经节（DRG）中，不同类型的感觉神经元对神经损伤作出不同的转录程序反应，导致外周神经损伤后观察到的疼痛表型异质性 [9]。施万细胞作为外周神经的主要胶质细胞，在损伤后发生向糖酵解代谢的显著转变，以支持轴突再生 [10]。在中枢，脊髓背角的小胶质细胞和星形胶质细胞在外周神经损伤后变得反应性并发生代谢重编程，从而维持中枢敏化 [11]。外周免疫细胞也直接做出贡献：产生 IL-17 的 T 细胞浸润受损的神经和脊髓背角，并且是神经损伤小鼠模型中机械性高敏感完全发展所必需的 [12]。因此，NP 并非纯粹的神经元疾病。它源于感觉神经元、胶质细胞和浸润免疫细胞之间的动态相互作用，这一原理在考虑这些相同细胞类型在神经损伤后如何进行代谢重编程时变得直接相关（第 3 节）。

这些细胞变化依赖于持续性的、损伤诱导的基因表达变化，而不仅仅是急性的离子或突触事件，这种持续性越来越归因于表观遗传调节 [13]。在 DRG 神经元、脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞中，DNA 甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化以及非编码 RNA 调控等机制重塑了促伤害性离子通道、炎症介质和突触可塑性基因的表达，而不改变潜在的 DNA 序列 14, 15。例如，Fkbp5 位点的应激反应性 DNA 甲基化特征已与慢性疼痛的神经病理性成分相关联 [16]，且 HDAC2 催化的 Sp1 靶基因组蛋白去乙酰化促进了慢性缩窄性损伤后的伤害性感觉敏感化 [17]。通过这些机制，表观遗传重编程提供了一个分子框架，将短暂的损伤与疼痛处理电路中细胞表型的持久性变化联系起来。

该领域的大多数工作都集中在 DNA 甲基化和经典组蛋白乙酰化或甲基化上。另一项代谢研究表明，神经损伤驱动胶质细胞和免疫细胞的糖酵解重编程，这提出了代谢和表观遗传之间的联系可能比以前假设的更直接的的可能性 11, 18。这一联系在 2019 年变得明确，当时 Zhang 及其同事表明，糖酵解的终产物乳酸可以直接添加到组蛋白蛋白的赖氨酸残基上，他们将这种修饰称为乳酸化，并且这种标记刺激基因转录 [19]。这一发现将乳酸从代谢副产品重新定义为一种表观遗传信号，将细胞的糖酵解状态直接与染色质调节和基因表达联系起来。随后的研究已在包括 H3K9、H3K18、H4K8 和 H4K12 在内的多个组蛋白位点识别了乳酸化，并将这种修饰扩展到非组蛋白蛋白，在癌症 20, 21、炎症性疾病 [22]、心脏生理学 [23] 和神经系统疾病 [24] 中报告了功能后果。在过去两到三年内，这一系列工作开始与 NP 研究直接交叉。

尽管取得了这些进展，但尚未有综述将 NP 中乳酸化的证据汇集在一起。现有研究仍然分散在不同细胞类型、修饰位点和疾病模型的个别报告中，缺乏统一的框架。本综述旨在填补这一空白。我们检查神经损伤诱导的代谢重编程如何驱动与疼痛相关的细胞群体中的乳酸化，描述涉及的细胞类型特异性修饰位点和下游效应器，讨论乳酸化对 NP 相关疾病（如骨关节炎和椎间盘退变）的贡献，并评估针对这一代谢 - 表观遗传轴的新兴治疗策略。我们提出，神经损伤诱导的糖酵解重编程通过乳酸化作用，作为短暂代谢紊乱与驱动 NP 慢性化的持续性、细胞类型特异性转录程序之间的分子桥梁，且这一轴是疾病修饰性镇痛疗法的机制上可处理的靶点。

章节摘要

神经损伤后的乳酸积聚

乳酸是无氧糖酵解的终产物。在正常情况下，由葡萄糖生成的丙酮酸优先在三羧酸循环中氧化。当氧气有限时，或当代谢需求超过线粒体能力时，乳酸脱氢酶 A 将丙酮酸转化为乳酸，再生 NAD+ 以维持糖酵解通量 25, 26。乳酸长期以来被认为是一种代谢废物，但这一观点已被修正：乳酸现在被认识到是器官间燃料

细胞类型特异性代谢重编程和驱动神经病理性疼痛的乳酸化机制

病理性乳酸化需要细胞内乳酸持续升高，因此第一个机制问题是如何外周神经损伤在疼痛处理电路中创造这种富乳酸环境。答案因细胞类型而异。DRG 感觉神经元、脊髓小胶质细胞、脊髓星形胶质细胞和外周 Th17 细胞各自通过不同的上游信号级联反应达到相同的代谢终点，即增强的糖酵解通量和乳酸积聚。一旦乳酸积聚，

以 DRG 为中心的神经病理性疼痛糖酵解 - 乳酸化轴治疗靶向

目前尚无临床试验评估针对 NP 的乳酸化靶向疗法，因此这里审查的证据完全是临床前的。在第 3 节讨论的四种细胞类型中，DRG 感觉神经元机制建立在最强的因果证据之上，得到了该通路三个不同节点的双向功能缺失和功能获得数据的支持（第 3.6 节）。因此，我们围绕以 DRG 为导向的干预点组织以下讨论，同时也解决靶向

结论

本综述综合了证据，表明神经损伤诱导的糖酵解重编程驱动 DRG 感觉神经元、脊髓小胶质细胞、脊髓星形胶质细胞和外周 Th17 细胞的病理性乳酸化，其中 DRG 机制目前建立在最强的因果证据之上。一旦建立，这一轴可以变得自我维持：乳酸化驱动的 TPI1 转录进一步加速糖酵解和乳酸产生，闭合了在骨关节炎中证明的反馈回路

CRediT 作者贡献声明

秦征山：写作 – 审查与编辑，写作 – 初稿，调查，形式分析，数据整理，概念化。曾源：写作 – 审查与编辑，写作 – 初稿，形式分析，数据整理。欧策华：写作 – 审查与编辑，写作 – 初稿，方法学，形式分析，数据整理，概念化

利益冲突

作者声明，研究的进行是在不存在任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

数据可用性

不适用。

资金

本工作得到了 科学技术战略 合作 项目，古蔺县人民医院与 西南医科大学附属医院 之间的合作项目支持（2022GLXNYDFY14）。

竞争利益声明

作者声明，研究的进行是在不存在任何可被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

致谢

在准备本工作期间，作者使用了 [ChatGPT 4.0, GPT-4, Open AI] 以提高可读性和语言质量。在使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物内容承担全部责任。

秦征山 | 曾源 | 欧策华

西南医科大学附属医院疼痛管理科，中国四川省泸州市，646000