《NeuroToxicology》：Cinnamaldehyde Protects Against Aluminum Oxide Nanoparticle–Induced Cognitive Dysfunction in Male Swiss Mice by Attenuating Hippocampal ERK/p38 Hyperphosphorylation and Enhancing
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•肉桂醛可保护免受 ALNP 诱导的记忆缺陷。•肉桂醛可使 ALNP 诱导的海马 MAPK 过度激活恢复正常。•肉桂醛可增强 ALNP 暴露小鼠海马 BDNF 的表达。•单独使用肉桂醛不会改变基础认知表现。引言越来越多的证据表明，接触铝（Al）会对人类和实验动物造成有害影响（
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肉桂醛可保护免受 ALNP 诱导的记忆缺陷。
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肉桂醛可使 ALNP 诱导的海马 MAPK 过度激活恢复正常。
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肉桂醛可增强 ALNP 暴露小鼠海马 BDNF 的表达。
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单独使用肉桂醛不会改变基础认知表现。
引言
越来越多的证据表明，接触铝（Al）会对人类和实验动物造成有害影响（Inan-Eroglu and Ayaz, 2018, Wang et al., 2018）。Al 已知会积累在海马体中，这是大脑中关键参与记忆处理的区域（Kaur et al., 2006, Sánchez-Iglesias et al., 2007, Sharma et al., 2016）。此外，Al 暴露与阿尔茨海默病（AD）的发展之间存在强烈的关联。例如，流行病学观察表明，饮用铝浓度较高的水可能会增加 AD 风险（Gauthier et al., 2000, Neri and Hewitt, 1991）。
铝纳米颗粒（ALNP）越来越多地用于工业、生物医学和消费应用中，引发了人们通过职业、环境和饮食途径暴露于人类的担忧（Yu et al., 2026）。由于与块状铝相比具有较小的尺寸和增强的表面反应性，ALNP 可以穿过血脑屏障并在大脑中积累，在那里它们触发氧化应激、神经炎症和突触损伤（Xue et al., 2024）。实际上，实验研究表明，暴露于 ALNP 可以在小鼠中产生类似 AD 的病理改变，包括记忆障碍、β-淀粉样蛋白积累和 tau 蛋白过度磷酸化——AD 的核心病理标志（Shah et al., 2015）。因此，了解 ALNP 诱导的神经毒性机制并确定可以减轻这些影响的制剂是重要的目标。
AD 的特征是进行性认知下降，与健康个体相比，脑体积显著减少（Cheignon et al., 2018）。这种萎缩在很大程度上反映了突触变性和神经元丢失，特别是在海马体中，这是学习和记忆所需的重要结构（Tzioras et al., 2023）。在这些病理过程涉及的细胞内机制中，促炎信号通路如 p38 和细胞外信号调节激酶（ERK），作为丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员，据报道在 AD 大脑中过度激活（Zheng et al., 2023）。与这些观察结果一致，最近的一项研究证明了小鼠中 ALNP 诱导的记忆缺陷与海马 p38 和 ERK 信号过度激活之间存在关联（Mehrbeheshti et al., 2022）。除了激酶失调外，神经营养信号的改变——特别是涉及脑源性神经营养因子（BDNF），这是突触可塑性、神经元生存和记忆形成的关键调节因子——已与认知功能障碍和神经退行性病变强烈相关（Gao et al., 2022）。BDNF 信号的破坏已在神经退行性疾病中报道，被认为是突触失败和认知下降的主要贡献因素（Alqahtani et al., 2025）。
具有抗氧化和信号调节特性的天然化合物作为潜在的神经保护剂，对抗神经毒性损伤，引起了越来越多的关注。肉桂长期以来因其治疗多种病理状况的效果而受到认可（Momtaz et al., 2018），新兴证据表明它也可能发挥神经保护作用，包括减少实验性 AD 模型中的 Aβ沉积和改善认知（Frydman-Marom et al., 2011, Madhavadas and Subramanian, 2017）。肉桂醛是肉桂的主要生物活性成分，在几个实验范式中证明了神经保护作用。这些包括减轻脂多糖（Zhang et al., 2016）、甲基苯丙胺（Saeed et al., 2018）、东莨菪碱（Kazerouni et al., 2020）、中枢链脲佐菌素（Bagheri-Mohammadi et al., 2022）诱导的记忆缺陷，以及在 AD Drosophila melanogaster 模型中的神经退行性变（Pham et al., 2018）。
尽管有这些发现，肉桂醛对抗专门由氧化铝纳米颗粒（ALNP）诱导的认知障碍的潜在保护作用以及潜在的分子机制，仍了解不足。因此，本研究调查了肉桂醛是否可以减轻 ALNP 诱导的记忆缺陷和相关的海马信号异常。使用新物体识别（NOR）任务评估识别记忆，并使用 Western blotting 分析了磷酸化和总 ERK 及 p38 的海马水平，以及 BDNF 表达。通过整合行为和分子方法，本研究旨在阐明纳米颗粒诱导的信号失调与认知障碍之间的机制关系，并评估肉桂醛作为对抗纳米颗粒相关神经毒性的潜在神经保护剂。
章节摘要
试剂
氧化铝纳米颗粒（ALNP, #544833, Sigma-Aldrich, USA）和肉桂醛（#W228613, Sigma-Aldrich, USA）购自商业来源。ALNP 被表征为伽马相氧化铝纳米颗粒，粒径 <50 nm（TEM），pH 8-10，密度 0.79 g/cm3，表面积 40 m2/g。肉桂醛（纯度≥95%，Sigma?Aldrich #W228613）新鲜稀释于无菌盐水中。该批次 ALNP 已用于我们之前的研究中（Esmaili et al., 2022, Mehrbeheshti et al.,
肉桂醛减轻 ALNP 诱导的新物体识别记忆缺陷
ALNP 暴露损害了识别记忆，与对照组相比，辨别指数显著降低（图 2a；F(5, 37) = 12.36, p < 0.0001；CTRL vs. ALNP: p < 0.0001）。肉桂醛联合治疗产生了剂量依赖性改善。300 mg/kg 剂量显著保护免受 ALNP 诱导的损伤（ALNP vs. ALNP+CNMA300: p = 0.0019），将 DI 恢复至控制水平（CTRL vs. ALNP+CNMA300: p = 0.13）。较低剂量无效（ALNP vs. CNMA100: p = 0.18;
讨论
本研究表明，短期暴露于氧化铝纳米颗粒（ALNP）会在小鼠中诱导识别记忆障碍，且肉桂醛提供了剂量依赖性的保护，仅在 300 mg/kg 时观察到稳健的效果。这种行为改善伴随着海马 ERK 和 p38 过度磷酸化的正常化以及海马 BDNF 表达的增加，表明肉桂醛可能通过减轻纳米颗粒相关的认知功能障碍
伦理批准
所有动物程序均按照机构指南进行，并得到伊朗设拉子医科大学研究伦理委员会的批准（批准号 IR.SUMS.REC.1399.1187）。所有实验均符合美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南。
资助
本研究得到伊朗设拉子医科大学资助（资助号 22031）。资助机构在研究设计、数据收集、分析、数据解释或手稿准备中没有角色。
CRediT 作者贡献声明
Soukhaklari R.: 写作 – 审查与编辑，方法论，调查，数据整理。 Maryam Moosavi: 写作 – 原稿，监督，软件，方法论，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。 Ahmadi M.: 写作 – 审查与编辑，可视化，验证，软件，方法论，调查，数据整理。 Mehrbeheshti N.: 写作 – 审查与编辑，可视化，验证，软件，方法论，调查，数据整理。
写作过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术声明
在本工作的准备过程中，作者使用了生成式 AI 工具（大型语言模型）协助语言润色和图形摘要设计。使用这些工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全部责任。
竞争利益声明
作者声明，他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这可能影响本论文中报告的工作。
致谢
作者感谢 Leo Atwood 先生对手稿的技术编辑。
莫杰赫·阿赫马迪|纳希德·梅尔贝赫什蒂|罗克萨娜·苏赫阿克拉里|玛丽亚姆·穆萨维
