年龄相关记忆障碍中 ODC1 相关的星形胶质细胞尿素循环失调

《Biogerontology》：ODC1-associated astrocytic urea cycle dysregulation in age-related memory impairment

　　

摘要

衰老是一个不可避免的生理过程，其特征是器官系统功能逐渐下降和退行性改变。代谢紊乱，特别是物质和能量代谢的破坏，越来越被认为是衰老的一个核心特征。越来越多的证据表明，尿素循环（UC）的失调会导致与衰老相关的病理过程，包括认知障碍；然而，其在星形胶质细胞介导的大脑衰老中的作用尚不清楚。在本研究中，我们使用 D-半乳糖诱导的小鼠衰老模型，研究了 UC 激活在年龄相关认知衰退中的参与作用。衰老小鼠表现出明显的认知障碍，并伴有海马区反应性星形胶质细胞比例增加，这是大脑衰老的一个关键病理特征。代谢分析和分子验证显示，衰老小鼠的 UC 活性增强，尿素产生增加。抑制 UC 激活减少了尿素的产生，并降低了海马区反应性星形胶质细胞的比例。在机制上，包括鸟氨酸脱羧酶 1（ODC1）和精氨酸酶 1（ARG1）在内的关键 UC 相关酶的表达显著下调，同时线粒体动力学得到改善，特别是线粒体融合与分裂平衡的恢复。此外，ODC1 敲低证实了其在介导星形胶质细胞 UC 激活中的关键作用，并显著缓解了衰老样细胞表型。值得注意的是，灵芝多糖肽（GLPs）通过下调 ODC1 和 ARG1，有效抑制了衰老星形胶质细胞中的 UC 激活。综上所述，本研究确定了失调的星形胶质细胞 UC 活性是一种连接星形胶质细胞反应性、线粒体功能障碍和年龄相关认知衰退的新型代谢机制，表明靶向 ODC1 介导的 UC 激活和线粒体动力学可能为对抗大脑衰老提供一种有前景的双重策略。