DELTEX2 在卵巢衰老过程中维持颗粒细胞基因组稳定性方面的新作用

《The FASEB Journal》：A Novel Role of DELTEX2 in Maintaining Genomic Stability of Granulosa Cells During Ovarian Aging

　　

摘要

基因组不稳定性是卵巢衰老的关键驱动因素，损害颗粒细胞 (GC) 功能并降低卵巢储备。然而，GC 基因组稳态的潜在调控机制仍定义不清。本研究调查了 DELTEX2 (DTX2) 在维持 GC 基因组稳定性及其在卵巢衰老过程中 DNA 损伤反应中的潜在机制的新作用。我们的数据显示，在衰老小鼠的卵巢组织和分离的 GC 中，端粒长度均显著缩短。与此同时，DTX2 在衰老卵巢中显著下调，而在 GC 中高表达。为了调查 DTX2 在 GC 中的功能作用，我们在人卵巢颗粒细胞样肿瘤细胞系 (KGN) 中进行了敲低和过表达实验。DTX2 敲低损害了 GC 中的基因组稳定性，证据包括端粒酶逆转录酶 (TERT) 表达降低、端粒缩短加速、微核形成增加，并最终抑制细胞增殖并伴随 G2/M 期细胞周期阻滞。DTX2 过表达上调 TERT 转录并有效减轻 DNA 损伤，证据包括γH2AX 水平降低和微核减少，最终在 H₂O₂ 诱导的 DNA 损伤条件下增强 GC 增殖并抑制细胞凋亡。在机制上，发现 DTX2 介导的基因组稳态维持与 NOTCH2 信号通路相关。总之，这些发现揭示了 DTX 在 GC 基因组稳态中的新作用，这可能作为卵巢衰老相关功能障碍的潜在治疗靶点。

图文摘要

在端粒缩短的衰老小鼠颗粒细胞 (GCs) 中，DTX2 异常减少。在人卵巢颗粒细胞样肿瘤细胞系 (KGN) 中，DTX2 敲低通过抑制 TERT、端粒缩短、微核形成增加和细胞增殖停滞来损害基因组稳定性。DTX2 过表达减轻了 H₂O₂ 诱导的 DNA 损伤，降低了γH2AX 和微核频率以促进细胞存活。DTX2 介导的 GC 基因组稳定性维持与 NOTCH2 信号通路相关。总之，这些发现确定 DTX2 为 GC 基因组稳定性的守护者以及卵巢衰老的潜在靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中的数据可根据合理请求从通讯作者处获得。