综述：还原应激枢纽：代谢失调、衰老及血脑屏障功能障碍在神经退行性疾病与脑衰老中的整合通路

《Cell Biochemistry and Biophysics》：The Reductive Stress Nexus: Integrated Pathways of Metabolic Dysregulation, Senescence and Blood–Brain Barrier Failure in Neurodegenerative Disease and Brain Aging

　　

摘要

还原应激指的是在特定的细胞或亚细胞区室内，一个或多个定义的氧化还原对（包括 NAD+/NADH、NADP+/NADPH 和 GSSG/GSH）向更还原状态发生的病理转变。低分子量（LMW）硫醇，包括半胱氨酸、半胱胺、谷胱甘肽、同型半胱氨酸和硫化氢，有助于细胞氧化还原缓冲、硫醇-二硫键交换以及依赖氧化还原的代谢调节。在抗氧化酶系统慢性激活的情况下，还原性硫醇池的扩大可能会使氧化还原稳态转向高还原状态，抑制生理性依赖 ROS 的信号传导，并损害蛋白质硫醇-二硫键调节。本综述考察了神经血管单元内还原应激的细胞和分子机制，神经血管单元是由微毛细血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和神经元组成的功能复合体，负责维持血脑屏障完整性和代谢耦合。还原性失衡会破坏生理性氧化还原信号传导，损害线粒体功能，诱导内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR），导致离子通道和钙稳态失调，促进 DNA 损伤，并激活细胞衰老程序和炎症小体。至关重要的是，还原应激并非孤立存在，而是与氧化、亚硝化和糖化应激形成集成的病理网络，造成线粒体功能障碍、大分子损伤和慢性神经炎症的自我持续循环。本文特别关注线粒体谷胱甘肽和过氧化还原酶/硫氧还蛋白系统介导的区室特异性氧化还原调节，ROS 作为生理性第二信使和继发性氧化损伤介质的双重作用，以及高还原、细胞衰老、AGE/RAGE 信号和 BBB 功能障碍之间的联系。我们强调，可靠识别还原应激需要同时、区室解析地评估几个氧化还原对及其功能后果。本综述还总结了建模和检测还原应激的实验方法，并讨论了新兴的治疗策略，包括异源酶、基因编码的代谢工具和 NAD+ 调节，旨在恢复氧化还原稳态并减缓神经退行性变和衰老。

图文摘要