综述：IL-1介导的衰老与克隆性造血中的癌症适应性造血

《Seminars in Immunology》：IL-1-mediated cancer-adapted hematopoiesis in aging and clonal hematopoiesis

　　

造血的一个决定性且经进化选择的特征是其适应机体细胞需求的能力。这种需求适应性造血依赖于一个复杂的外周免疫系统，该系统能够感知微量损伤和病原体分子模式，并触发基于炎症的反应，使机体处于警戒状态。在该反应的接收端是骨髓（BM）造血干细胞和祖细胞（HSPCs），其迅速感知炎症信息并进入分化分裂以补充消耗的先天免疫细胞，使机体恢复稳态。癌症可引发此类全身性炎症免疫反应，可能是作为限制肿瘤进展的初始尝试，这推动HSPCs分化向髓系细胞生成（髓系造血）倾斜，此过程在此被称为癌症适应性造血（CAH）。CAH导致HSPCs增殖和动员，引起髓外造血（EMH）和髓系输出增加，由于这种加速性质，产生具有免疫抑制功能的未成熟髓系细胞，支持肿瘤进展，通常称为髓系来源抑制细胞（MDSCs）。尽管多种炎症通路参与CAH，本文重点阐述IL-1通路的影响，该通路是在无菌炎症、感染和骨髓消融背景下已确定的HSPCs生物学调节因子。研究人员提供的证据表明，IL-1通路是CAH的核心驱动因素，在肿瘤与HSPCs之间充当直接和间接介质。此外，研究人员强调了关于IL-1介导的CAH如何受年龄和造血系统克隆性疾病影响的近期模型，进一步凸显其在癌症进展中的病理及可靶向作用。

1. 1.
   引言
   造血系统通过维持终身的血细胞生成对机体生存至关重要，包括红细胞（氧运输）、血小板（止血）和白细胞（免疫防御）。这一过程受层级分化系统调控，由罕见且自我更新的造血干细胞（HSCs）维持，这些细胞位于保护性骨髓（BM）微环境中。在稳态下，大多数成体HSCs处于静息状态，但在应对血液丢失、感染、癌症和化疗诱导的细胞减少等造血应激时，HSCs可退出静息状态，通过分化分裂启动需求适应性造血（DAH），产生偏向特定谱系的多能祖细胞（MPPs），进而分化为成熟血细胞。HSCs和MPPs（统称为造血干细胞和祖细胞，HSPCs）在增殖状态间转换的能力是其关键特性，这使其能有效感知和响应外部信号，如激素、生长因子、微生物组衍生成分、代谢物以及炎症介质。炎症是对组织应激（如感染、损伤或癌症）的高度调节反应，由警报素、细胞因子和趋化因子介导，激活复杂的免疫细胞网络以消除初始应激并恢复组织稳态。在癌症中，全身性炎症是癌症进展和转移扩散的主要特征。癌症诱导的炎症信号可破坏造血并驱动加速的HSPCs介导的紧急髓系造血，以牺牲红系和淋巴系造血为代价，增加循环和组织驻留未成熟髓系细胞的频率，最终可能在肿瘤微环境（TME）中促进免疫抑制，推动癌症进展。这种现象在此被称为癌症适应性造血（CAH），被定义为DAH的一种功能失调亚型，具有强烈的紧急髓系造血成分，由持续的癌症衍生炎症信号及其下游介质触发。CAH将炎症确立为癌症与造血之间关键且可靶向的通讯系统。IL-1通路是外周应激与骨髓髓系造血之间的主要炎症介质，通过直接和间接参与HSPCs的分化分裂。该通路还参与调节癌内成熟免疫细胞功能和分化轨迹。本综述探讨了CAH的定义特征以及IL-1通路在此过程中的作用，并剖析了癌症发展中IL-1的主要来源、对CAH的影响，以及这些相互作用如何被衰老和促癌的衰老相关克隆性造血疾病进一步增强。
2. 2.
   IL-1通路及其对HSPC功能的影响
   进化上保守的IL-1家族是先天免疫的基本介质，包含11种可溶性蛋白，包括激动剂（IL-1α/β、IL-18、IL-33和IL-36a/b/g）、拮抗剂（IL-1RN、IL-36RN和IL-38）、抗炎细胞因子（IL-37）以及多种受体。本文重点关注IL-1α/β（统称IL-1）及其与激动剂受体异二聚体IL-1R1和IL-1R3（或IL-1RAP）的相互作用。IL-1α由多种细胞组成型表达为前体蛋白（pro-IL-1α），在细胞坏死等情况下释放并作为“警报素”发挥作用。IL-1β主要由髓系细胞以前体形式（pro-IL-1β）产生，在模式识别受体识别危险/病原体相关分子模式（D/PAMP）及炎症小体介导的蛋白水解激活后成熟为IL-1β。IL-1α和β与广泛表达的IL-1R1结合，促使其与普遍表达的IL-1R3关联，并募集髓系分化 primary response 蛋白88（MYD88），进而激活IL-1R相关激酶（IRAKs）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），导致核因子κB（NF-κB）、p38、c-Jun N末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路下游激活，协同诱导IL-1靶基因表达，包括TNFA、IL6、CXCL8、CCL2、CSF2/3、PTGS2、NFKBIA、DUSP1、IL1A和IL1B，从而触发旨在恢复稳态的炎症和免疫反应。IL-1信号终止通过负反馈调节机制确保，包括内化IL-1R1的降解、IL-1R1下游激酶活性的抑制物激活以及普遍存在的可溶性IL-1R1拮抗剂（IL-1RN）、拮抗受体（IL-1R2，缺乏细胞内信号结构域）或截短下游信号分子（MYD88 short或IRAK-1c）的表达。IL-1是调节髓系造血和造血再生的关键细胞因子，在无菌炎症、感染、造血衰老、放疗/化疗诱导的骨髓消融和血小板减少等多种背景下发挥作用。研究表明，HSPCs直接感知IL-1对于应激条件下的髓系输出至关重要。HSPCs表达Il1r1和Il1rap以及下游通路成员，但报道的IL-1R1蛋白水平较低。Passegué实验室的开创性工作利用离体培养确定，HSCs（Lin^?c-Kit⁺Sca-1⁺Flk2^?CD48^?CD150⁺）直接感知IL-1导致NF-κB和PU.1依赖的增殖和髓系造血，而在下游祖细胞（MPP2–4和GMPs）中未观察到此现象。这些效应及其机制驱动在体内IL-1水平增加的背景下也普遍观察到，例如Il-1rn敲除小鼠、衰老和炎症性疾病模型。重要的是，IL-1信号对HSCs的长期体内效应高度依赖于暴露量和持续时间，高剂量或长期暴露导致适应性下降和移植再殖能力降低，而低剂量或急性暴露则无此现象。PU.1是关键的髓系转录因子，在髓系造血过程中增加，通过转录激活编码巨噬细胞/粒细胞集落刺激因子受体（M-和G-CSFR）的基因以及阻止GATA-1介导的红系/巨核系分化来调节髓系造血。Pietras实验室的研究进一步提出PU.1在IL-1信号下游具有矛盾作用：一方面参与HSC增殖和髓系分化，另一方面在强烈和持续炎症条件下通过关闭细胞周期进程防止过度增殖和HSC（及MPP）池耗竭。另一个在HSPCs中IL-1下游发挥作用的分子网络是CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα），这是一种bZIP转录因子，调节HSPCs的髓系谱系定向。慢性IL-1可通过以Cebpa依赖的方式激活分化并抑制干细胞基因表达程序来增强HSPC髓系造血，因此，如果持续存在，会导致HSPC池功能受损。这种效应可通过主动选择无C/EBPα的HSC来规避，可能建立抗分化且潜在前白血病克隆性HSPC群体。总之，广泛研究将IL-1信号（在无菌炎症、衰老和炎症性疾病下游）确立为通过PU.1和C/EBPα依赖程序驱动HSPCs向髓系谱系分化的基本因素。以下部分重点阐述该信号通路对癌症适应性造血（CAH）的潜在影响。
3. 3.
   癌症适应性造血（CAH）
   癌症是一种系统性疾病。在肿瘤进展过程中，由癌细胞、免疫和非免疫基质细胞产生的旁分泌免疫调节分子（主要是炎症介质如细胞因子和趋化因子）可释放到循环系统中，并作用于局部肿瘤微环境之外。这种长距离效应在作为癌症转移二级部位的器官（定义为转移前微环境效应）、远处惰性二级肿瘤激活以及造血器官（如脾脏和骨髓）的细胞输出改变中均有报道。癌症衍生信号影响造血的能力通过实体瘤携带者中频繁观察到的造血改变（如贫血、白细胞增多和频繁发生的髓外造血（EMH））得到突显。事实上，肿瘤介导的炎症导致骨髓HSPCs增殖、动员和髓系分化，被认为驱动了以牺牲淋巴系和红系造血为代价的髓系细胞计数升高，导致更高的中性粒细胞与淋巴细胞比率以及循环粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）水平增加，这两者均与更高的肿瘤分期和降低的无进展生存期正相关。此外，这种缺陷的紧急髓系造血形式，即CAH，可导致循环、器官（脾脏、肝脏、肺）或肿瘤浸润未成熟髓系细胞的积累，通常称为髓系来源抑制细胞（MDSCs），其与免疫抑制表型相关，从而增强肿瘤进展。因此，了解实体瘤对造血区室的影响，特别是哪些炎症信息以及如何在肿瘤与骨髓HSPCs之间发挥作用，是将癌症理解为系统性疾病并设计补充性治疗方法来抑制其进展的关键。
4. 4.
   CAH与HSPC反应
   癌症衍生的炎症对HSPCs生物学的影响在多个层面观察到，包括HSPCs从骨髓动员、脾脏归巢、增殖增加以及获得髓系分化偏向。对133名未经治疗的7种不同类型实体瘤患者的外周血详细分析显示，循环HSPCs水平增加了4-7倍，并表现出髓系偏向，向粒细胞分化倾斜，这与肿瘤进展正相关。重要的是，该效应与G-CSF、GM-CSF和IL-6血浆水平升高相关，所有这些细胞因子也可被IL-1增强。Werb和Kaplan实验室的关键工作利用不同癌症小鼠模型进一步表明，循环HSPCs水平增加可由不同通路驱动，包括CXCR4:CXCL12、G-CSF和FLT3L。HSPCs动员的后果是髓外造血（EMH）的发生，主要发生在脾脏和肝脏，在持续高级别炎症背景下作为髓系细胞生成的补充来源，分别导致脾肿大和肝肿大。虽然EMH主要与血液系统癌症相关，但也出现在乳腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌或前列腺癌患者中。Pittet实验室的工作利用Kras和p53突变肺腺癌遗传小鼠模型证明，肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞（TAMs和TANs）前体从脾脏物理迁移到肿瘤基质，并且募集肿瘤促进的脾脏衍生TAMs依赖于CCR2信号。一致地，脾切除（在肿瘤启动前或后）或CCR2靶向减少TAM和TAN频率并延迟肿瘤生长。重要的是，在浸润性癌症的临床样本中检测到脾脏GMPs及其后代，从而确认EMH的发生是癌症进展的普遍特征。后来的肝细胞癌原位小鼠模型研究确定了CCL2/CCR2轴依赖的募集以及随后脾脏基质局部教育作为脾脏HSPC分化和MDSC产生的关键驱动因素。在肝脏中也报道了类似效应，但主要由GM-CSF驱动。有趣的是，在无肿瘤小鼠中，腺苷三磷酸（ATP）感知下游的炎症小体激活可导致HSPC动员，进一步涉及炎症小体-IL-1轴。最近Choi实验室的工作进一步提出，肿瘤衍生的IL-1α和白血病抑制因子（LIF）分别在HSPCs和脾脏微环境细胞上协同作用，以创建造血支持性脾脏微环境并激活EMH。该研究表明CAH主要在脾脏水平引发造血改变，对骨髓HSPCs影响最小。与此相反，文献中报道了肿瘤在骨髓中启动HSPC增殖的能力。事实上，在同基因原位细胞系（E0771）和乳腺癌遗传模型（PyMT）中，HSPCs增殖以肿瘤大小依赖的方式增加，估计至少需要500 mm³肿瘤体积才能引发此效应。此外，这种肿瘤诱导的增殖活性增加与HSPC髓系启动相关，这在HSPC池中转录组印记并可移植到无肿瘤小鼠中，且不会对其再殖能力产生负面影响。总体而言，这些数据表明，当达到一定肿瘤负荷时，癌症可远程诱导HSPC池的显著功能改变（动员、增殖和髓系分化），同时也启动脾脏微环境以支持造血的角色，进一步导致EMH、髓系造血增加和向肿瘤进展的普遍驱动。
5. 5.
   CAH与髓系来源抑制细胞（MDSCs）
   CAH研究最广泛的终产物是MDSCs。尽管其命名和表征仍存在相当争议，MDSCs通常被定义为异质性未成熟髓系细胞，具有免疫抑制特性，在高度持续炎症背景下从骨髓来源的共同髓系祖细胞（CMPs）分化而来。虽然当前研究表明MDSCs反映了一种细胞状态而非分化细胞类型，但经典地定义了两大类MDSCs：单核细胞样MDSCs（M-MDSCs）和中性粒细胞样多形核或粒细胞性MDSCs（PMN-MDSCs或G-MDSCs），分别被认为是正常单核细胞和中性粒细胞的对应物。肿瘤介导的MDSCs从CMPs生成通常被认为通过两步：1）CMPs及下游后代扩增并伴随其终末分化在骨髓中被抑制，由肿瘤衍生生长因子（如GM-CSF、G-CSF、IL-6、VEGF）过度产生驱动；2）外周病理激活阶段将未成熟髓系细胞转化为MDSC，主要由缺氧和促炎细胞因子（如IFNγ、IL-1）驱动，导致免疫抑制通路上调。一旦生成，MDSCs可通过趋化因子信号通路在末梢器官（血液、脾脏）和肿瘤中积累，直接抑制T细胞功能，引起全身免疫抑制。重要的是，在癌症患者中，循环MDSCs数量增加与晚期临床分期、转移进展增加和免疫抑制相关。这些效应也在多种小鼠癌症模型中描述。此外，CAH还增加单核细胞（M-MDSCs）向循环的分化和动员，其可归巢至肿瘤组织并在局部分化为TAMs，进一步影响抗肿瘤免疫反应。MDSCs可通过不同机制介导免疫抑制：1）表达负性免疫检查点分子（如PD-L1）；2）通过表达精氨酸酶（Arg）和吲哚胺2,3-双加氧酶消耗T细胞增殖所需的关键氨基酸；3）产生一氧化氮（NO）和活性氧及氮物种（ROS和RNS），导致T细胞运输受损和TCR依赖性激活受损；4）产生免疫抑制性细胞因子（如IL-10）、生长因子（如TGF-β）和趋化因子（如CCL3、CCL4和CCL5），导致调节性T细胞分化；5）PMN-MDSC驱动的嗜中性粒细胞胞外陷阱（NETs）产生。除了MDSCs，还提出CAH导致增加的其他细胞群包括髓系祖细胞或髓外红系祖细胞，两者均能诱导免疫抑制。此外，在G-CSF处理的供体中，成熟CD66b⁺ CD10⁺中性粒细胞可作为免疫抑制物，而未成熟CD66b⁺ CD10^?中性粒细胞支持T细胞激活，突显了具有免疫抑制能力的髓系细胞的背景特异性异质性和非确定性命名。在接下来的部分中，重点关注关于不同细胞因子在CAH中作用的最新进展，重点是IL-1通路。
6. 6.
   CAH中的G/GM-CSF和IL-6
   肿瘤衍生的G-CSF和GM-CSF对CAH至关重要。GM-CSF和G-CSF属于集落刺激因子（CSF）超家族，其在肿瘤中的上调可由缺氧、癌基因通路激活和炎症信号（主要是IL-1/NFκB信号通路）驱动。结合其同源受体CSFR2和CSFR3（主要由髓系祖细胞和下游后代表达），这些因子刺激骨髓驱动的髓系细胞和HSPCs释放到循环中。关于它们在CAH中的作用，在未治疗癌症患者中已建立循环GMPs水平增加与G-CSF、GM-CSF和IL-6血浆水平较高之间的相关性。使用具有可变GM-CSF表达量的细胞系的小鼠癌症模型，Bronte实验室的工作强调了GM-CSF驱动骨髓GMPs扩增的能力，促进其向髓系造血分化并增加MDSCs分化。这在多种小鼠癌症模型和人类肿瘤样本中得到证实，确立GM-CSF为CAH的关键贡献者。关于G-CSF的作用，Werb实验室使用乳腺癌遗传模型（PyMT）表明，伴随肿瘤进展出现贫血与骨髓髓系造血增加，这与血清G-CSF（以及M-CSF、Cxcl1和CCL2–4）水平升高相关。惊人的是，在荷瘤小鼠中抗G-CSF治疗或使用Csf3r^?/?供体细胞的骨髓嵌合体将HSPCs数量减少到无肿瘤小鼠水平，而G-CSF给药在无肿瘤小鼠中足以增加髓系造血。另一个相关细胞因子是IL-6，其循环水平与黑色素瘤患者MDSCs增加和生存率降低相关。IL-6肿瘤水平由缺氧、癌基因和炎症通路（IL-1和TNF/NFκB通路）以及自分泌STAT3通路驱动。Shaked实验室的研究显示，高转移性肿瘤细胞系导致骨髓HSPCs髓系偏斜（特别是单核细胞-树突状细胞祖细胞，MDPs）水平持续升高。肿瘤条件培养基的细胞因子分析确定IL-6为候选分子，功能缺失（IL-6阻断）和功能获得（IL-6过表达肿瘤）分别导致转移和相应MDP水平降低和增加。此外，MDPs暴露于IL-6诱导向免疫抑制性M2巨噬细胞分化，进一步驱动转移性疾病。同样，Dinarello实验室的工作确定，肿瘤衍生的IL-1β在炎症小体激活下游导致IL-6产生增加，两者在骨髓中被感知并触发IL1/IL6/STAT3轴，导致PMN-MDSC扩增和免疫抑制基因程序启动。这些研究突显了由肿瘤因素（如缺氧、癌基因激活和IL-1/NFκB通路激活）下游诱导的复杂细胞因子/生长因子网络作为CAH的介质，其中IL-1通路既作为多种CAH表型的间接驱动因素，也作为直接驱动因素。
7. 7.
   CAH中的IL-1
   在癌症患者中，血清IL-1α/β水平通常升高。癌症进展过程中这些IL-1水平升高可归因于多个来源：1）处于稳态或正在经历坏死性细胞死亡的肿瘤细胞；2）经历衰老相关分泌表型（SASP）的肿瘤和基质细胞；3）活化的肿瘤浸润免疫髓系细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和中性粒细胞（TANs）；4）肿瘤衍生信号下游的骨髓细胞类型间接产生。为了测试肿瘤产生的IL-1对肿瘤进展的相关性，Apte和Ostrand-Rosenberg实验室的初步研究采用过表达IL-1的细胞系植入野生型小鼠。相应地，IL-1β（而非IL-1α）过表达导致加速的肿瘤生长和转移、脾肿大、白细胞增多、贫血以及血液和脾脏中Gr1⁺CD11b⁺髓系来源抑制细胞的积累，与携带亲本细胞系的小鼠相比。有趣的是，大多数这些改变可通过IL-1拮抗剂治疗、原发肿瘤切除或消融宿主Il1r1部分恢复。总之，该数据证实了超生理水平IL-1触发CAH和驱动MDSC发展的能力。然而，在生理环境下，肿瘤衍生的IL-1影响局部微环境之外的能力可能受IL-1的量和形式、肿瘤类型和分期以及局部细胞因子/趋化因子及其受体的整体网络等因素影响。事实上，Garlanda实验室最近的一项研究强调了IL-1对CAH的背景特异性效应，其中通过基因消融拮抗受体Il1r2增强IL-1通路特异性减少了肉瘤生长（对结直肠和肺模型无影响）。该效应与广泛的全身中性粒细胞增多相关，产生具有抗肿瘤表型的中性粒细胞类型，突显了IL-1在CAH及随后肿瘤生长中的剂量依赖性效应。进一步说明这种复杂性，de Visser实验室的工作表明，在自发性p53缺陷乳腺癌模型中，CCL2水平以及Wnt通路配体增加可通过其同源受体发出信号，增加TAMs产生的IL-1β，从而启动全身炎症级联反应，导致γδ T细胞依赖的IL-17产生，进而增加G-CSF表达并促进粒细胞生成。这种造血应激导致免疫抑制性未成熟中性粒细胞的全身积累，并最终增强癌症进展。这突显了IL-1通路作为CAH级联中间介质的作用，在肿瘤微环境内局部发挥作用。IL-1通路中间作用的另一个例子是骨髓间充质基质细胞感知肿瘤衍生的细胞外ATP，导致炎症小体激活和局部IL-1β产生，被HSCs感知并激活ATF3介导的单核髓系造血。为了更广泛地描述癌症如何影响造血，de Visser实验室最近的一项研究对荷瘤小鼠骨髓HSPCs（Lin^? cKit⁺ CD34⁺）进行了单细胞RNA测序。相应地，转录组和流式细胞术分析显示，肿瘤促进加速的骨髓HSPC驱动的髓系造血，与髓系转录因子Cebpa表达增加相关，以牺牲红系和淋巴系造血为代价。此外，该研究表明乳腺肿瘤可在新形成的中性粒细胞中诱导免疫抑制基因特征，这可追溯到HSCs的染色质和转录水平。这证实了在该模型中，肿瘤细胞直接参与与HSPC区室的通讯轴，对发育中中性粒细胞的质量具有功能影响。进一步的转录组分析显示，与Csfr3（髓系造血因子G-CSF的受体）相反，Il1r1基因主要在HSPCs上表达，表明这些细胞可直接响应IL-1，而不是G-CSF。事实上，体外慢性暴露于IL-1β导致先前鉴定的免疫抑制和髓系定向基因特征中多个基因上调（包括Cebpa）。惊人的是，荷瘤小鼠体内用抗IL-1β抗体治疗使HSPCs染色质和转录改变正常化，减少成熟和前体中性粒细胞水平，降低其免疫抑制能力，增加循环红细胞数量，并减少转移负担，与对照组小鼠相比，证实了肿瘤衍生的IL-1在癌症进展过程中可对HSPCs的基因调控和功能输出产生深远影响。总之，这些研究表明，癌症相关的IL-1产生既可充当HSPC髓系造血的中间驱动因素，也可充当直接驱动因素，突显IL-1通路是CAH的关键驱动因素和潜在的治疗弱点。此外，该数据挑战了经典的PMN/G-MDSC发展模型，提出BM HSPCs中的IL-1信号建立重编程的表观遗传/转录组状态，启动HSPCs向髓系造血和MDSC分化，使其偏离成熟中性粒细胞命运。然而，这是否是背景依赖性的，以及这些过程中涉及的全部因素和通路范围仍有待确定。
8. 8.
   衰老CAH中的IL-1
   年龄增长是癌症最强的风险因素，目前估计癌症诊断的中位年龄在60岁左右。这与多种相互依赖的年龄相关因素相关，如致癌物环境暴露增加、癌前克隆突变积累、代谢综合征发生、免疫衰老、髓系造血增强和炎症衰老。实验证据表明，与年轻细胞相比，衰老的先天免疫细胞表现出过度炎症反应，可能源于一生中重复暴露于炎症驱动因素和反应的复杂过程，称为训练免疫。事实上，衰老骨髓中炎症增加，特别是IL-1水平升高，可归因于多种细胞类型（巨噬细胞、血小板、血浆和骨内膜基质细胞），部分源于衰老过程中全身微生物组衍生的病原体相关分子模式（Toll样受体4和8配体）水平增加的先天免疫感知。重要的是，衰老与增强的CAH表型相关，因为老年小鼠和人类在造血器官中均显示MDSCs水平增加，这在小鼠中由NF-κB活性增加驱动，表明炎症增加是此效应的驱动因素。这种增加，特别是G-MDSCs，也在老年荷瘤小鼠和有癌症史的老年人中观察到，并伴有促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的全身水平升高。此外，老年荷瘤小鼠的MDSCs显示出比年轻小鼠增加的免疫抑制功能，即通过增加ROS产生和/或增加PD-L1表达，与不同模型中增强的肿瘤进展相关。尽管有这些观察，很少有研究直接探讨衰老相关炎症对CAH的影响。最近Merad实验室的一个显著例子解决了衰老对肺癌进展的影响。使用年轻（7周龄）和老年（72周龄）小鼠肺癌同基因原位模型，该研究表明造血系统衰老是肺癌进展的直接驱动因素。在该系统中，老年荷瘤小鼠表现出加剧的紧急髓系造血，骨髓中髓系祖细胞（MPs）扩增及其向肺部募集增加。重要的是，老年小鼠这些肺MPs的转录组和蛋白质分析显示IL-1α/β表达比年轻对应物增加，体内阻断IL-1R1信号导致肺癌负担减少、存活增加，并使髓系造血和MP肺募集水平正常化至年轻荷瘤小鼠水平。这突显了从肺MPs（可能也来自TME）到骨髓HSPCs的IL-1信号在老年荷瘤小鼠中建立了一个治疗上可操作的髓系造血轴。重要的是，作者进一步表明该轴在其他实体瘤模型（如结肠和胰腺癌）中也相关，强调了其在癌症进展中更基本的影响。与我们实验室之前的数据一致，并与训练免疫概念一致，该