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摘要
聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）是上皮性卵巢癌（EOC）患者的一线治疗，但耐药性的发展限制了长期疗效。肿瘤酸中毒是肿瘤微环境（TME）的标志，已被证明能促进对癌症治疗的耐药性，这表明它可能会影响 PARPi 反应。在本研究中，我们证明了酸性 TME 驱动了 EOC 中 PARPi 耐药的 p300 依赖机制。病理性酸性 pH 值增强了 DNA 损伤修复，减少了 PARPi 诱导的 PARP1 陷阱，并减弱了 PARPi 的抗肿瘤疗效。CRISPR–Cas9 筛选确定 p300 为酸中毒诱导的 PARPi 耐药的成药性介质。在机制上，酸性 pH 激活了 ERK–p300–PARP1 信号轴，使 PARP1 在赖氨酸 505 处乙酰化（PARP1 K505Ac），从而缓解 PARPi 介导的 PARP1 陷阱和 DNA 损伤。升高的 PARP1 K505Ac 与 PARPi 的临床耐药和不良总生存期相关。在患者来源和同基因 EOC 模型中，p300 的药理抑制与 PARPi 协同抑制肿瘤生长。综上所述，这些发现确定 p300 是酸中毒诱导的 PARPi 耐药的关键介质，也是增强 PARPi 疗效的有前景的治疗靶点。
意义：
肿瘤酸中毒通过促进 p300 依赖的 PARP1 乙酰化来驱动 PARP 抑制剂耐药，这在临床前模型中可以被有效靶向，以逆转耐药并改善 PARP 抑制剂的疗效。
图文摘要
