重组带状疱疹疫苗接种与心血管事件风险

《Nature Medicine》：Recombinant shingles vaccination and the risk of cardiovascular events

　　

重组带状疱疹（shingles）疫苗可能降低心血管疾病风险。然而，现有研究比较了疫苗接种者与未接种者，因此易受混杂因素影响。为减轻这些偏倚，研究人员利用美国从减毒活疫苗快速过渡到重组带状疱疹疫苗所产生的自然实验（natural experiment），比较了在过渡前后立即接种的年龄≥60岁成人中复合心血管终点（缺血性心脏病、心力衰竭或缺血性卒中）的发生率。重组疫苗与7年内心血管负担降低9%相关（限制平均时间损失（RMTL）比率=0.91，95%置信区间（CI）：0.88?0.95）。该关联随时间减弱，在缺血性心脏病（负担降低10%；RMTL比率=0.90，95% CI：0.87?0.94）和心力衰竭（负担降低12%；RMTL比率=0.88，95% CI：0.83?0.93）中两性均显著，男性缺血性卒中（降低12%；RMTL比率=0.88，95% CI：0.78?0.98）亦显著。心房颤动也观察到关联（负担降低7%；RMTL=0.93，95% CI：0.88?0.98），但其他心脏、外周和脑血管结局未见关联。在二次分析中结果一致。这些结果支持开展临床试验和机制研究，以探讨带状疱疹疫苗潜在的心脏保护作用。

**研究背景与问题**
带状疱疹（shingles）是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus）再激活引起的疼痛性疾病，在老年人中可导致严重并发症。许多国家推荐接种带状疱疹疫苗以减轻感染后果。近期研究提示重组带状疱疹疫苗可能降低心血管疾病风险，但既往研究均基于接种者与未接种者的比较，易受“健康接种者偏倚”（healthy-vaccinee bias）影响——选择接种疫苗的人群在未测量的混杂因素上与未接种者存在系统性差异，无法通过常规分析校正。为克服这一偏倚，研究人员利用美国2017年10月后从减毒活疫苗快速过渡到重组疫苗的自然实验（natural experiment）：由于过渡前后时间点上的接种者无系统性差异，该设计可消除传统队列研究的偏倚。此前，类似设计已用于证明重组带状疱疹疫苗可能降低痴呆风险。本论文发表在《Nature Medicine》。

**研究内容与结论**
研究人员比较了2017年4–9月（主要接种减毒活疫苗，98.6%）和2018年4–9月（主要接种重组疫苗，93.5%）期间首次接种带状疱疹疫苗的≥60岁成人，通过倾向评分匹配（1:1）控制人口学特征漂移，共纳入36,460对匹配对象。主要结局为复合心血管终点（缺血性心脏病、心力衰竭或缺血性卒中），随访7年。结果显示：重组疫苗组心血管负担降低9%（RMTL比率=0.91，95% CI: 0.88–0.95，P<0.001），E值为1.42，表明未测量混杂因素需极强关联才能解释该结果。该关联随时间减弱，对缺血性心脏病（降10%）、心力衰竭（降12%）在两性中均显著，男性缺血性卒中（降12%）亦显著，心房颤动也降低7%，但未发现对心肌炎、外周动脉疾病、出血性卒中、短暂性脑缺血发作等有显著影响。二次分析（考虑竞争风险、COVID-19疫情前随访、不同协变量窗口等）结果一致。此外，重组疫苗组带状疱疹发病率更低，阴性对照结局（急性疼痛性疾病）无差异，排除了诊断率趋势的混杂效应。

**主要技术方法**
- 数据来源：TriNetX美国协作网络电子健康记录（EHR），覆盖约60家医疗机构、超1亿患者，包括人口学、诊断和用药信息。
- 自然实验设计：利用2017年10月美国从减毒活疫苗向重组疫苗的快速过渡，以接种时间窗口作为工具变量。
- 倾向评分匹配：采用1:1匹配，卡钳值0.1，匹配83个协变量（年龄、性别、种族、合并症、既往用药、流感疫苗接种史等），标准化均差≤0.1。
- 统计方法：主要采用Kaplan-Meier估计累积发病率，因比例风险假设可能不成立，使用限制平均时间损失（RMTL）比率总结组间差异，并通过E值评估对未测量混杂的敏感性。对于竞争风险，采用Aalen-Johansen估计与Fine-Gray模型。

**研究结果**
（1）**主要结局**：重组疫苗组复合心血管终点风险低于活疫苗组，RMTL比率=0.91（95% CI: 0.88–0.95），相当于7年内无诊断生存时间增加9%。Kaplan-Meier曲线显示早期分离，后半段趋平。
（2）**组分结局**：缺血性心脏病（RMTL比率=0.90, 95% CI: 0.87–0.94）和心力衰竭（RMTL比率=0.88, 95% CI: 0.83–0.93）在两性中均显著降低；男性缺血性卒中（RMTL比率=0.88, 95% CI: 0.78–0.98）降低；心房颤动（RMTL比率=0.93, 95% CI: 0.88–0.98）降低；ST段抬高型心肌梗死（STEMI）效应类似但未达统计学意义。
（3）**阴性对照与敏感性分析**：阴性对照结局无差异；与破伤风-白喉-百日咳（TDaP）疫苗接受者比较（2017 vs 2018）未发现时期效应；死亡作为竞争风险下结果一致；随访限于COVID-19疫情前结果不变。
（4）**效应时间模式**：前3.5年风险比（HR）显著低于1，后半段（3.5–7年）减弱，提示保护效应随时间衰减。
（5）**性别的调节作用**：性别间无显著交互作用（置换检验P=0.53）。

**总结与讨论**
研究人员指出，该研究设计虽为自然实验，但提供了比传统队列研究更可靠的因果证据。观察到的保护效应具有临床意义：若在临床试验中证实，60岁以上成人缺血性心脏病和心力衰竭累积发病率0.8%的绝对差异仅在美国即可预防数十万例。保护效应在缺血性心脏病和心力衰竭中强于缺血性卒中，可能反映了冠状动脉与脑血管对免疫调节的差异。生物学机制尚需实验阐明：预防带状疱疹本身可能解释部分效应，但早期出现、效应量大于带状疱疹发病率差及活疫苗无效的证据支持重组疫苗通过免疫和内皮改变产生直接心脏保护作用，例如AS01佐剂诱导单核细胞表观遗传重编程，减少IL-6（白细胞介素-6）对Toll样受体激活的反应，而IL-6抑制与心血管风险降低有因果关系。该效应随时间衰减，提示定期重复接种可能有益。

**研究结论翻译**：总之，与减毒活疫苗相比，接种重组带状疱疹疫苗与心血管事件风险降低相关。鉴于心血管疾病的全球负担，这些发现若在临床试验和机制研究中得到证实，将对公共卫生具有重要意义。