《Annals of Oncology》：Sustained benefit of adjuvant olaparib in women with germline BRCA1- and BRCA2- -associated high-risk HER2-negative early breast cancer: Updated results from the OlympiA phase III trial
编辑推荐：
随机III期OlympiA试验（NCT02032823）比较了1年辅助奥拉帕利（口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[PARP]抑制剂）与安慰剂在1836例携带致病性/可能致病性BRCA1或BRCA2（gBRCApv）胚系变异且患有高风险人表皮生长因子受体2（HER2）
随机III期OlympiA试验（NCT02032823）比较了1年辅助奥拉帕利（口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[PARP]抑制剂）与安慰剂在1836例携带致病性/可能致病性BRCA1或BRCA2（gBRCApv）胚系变异且患有高风险人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌（BC）患者中的疗效。之前的中期分析（IA）显示，无论激素受体状态、既往铂类药物使用、既往化疗时机或gBRCApv类型如何，无侵袭性疾病生存期（IDFS）、无远处转移生存期（DDFS）和总生存期（OS）均有统计学显著改善。本文报告了第三次预设IA的结果，中位随访（MFU）时间为6.1年。患者和方法：描述性分析呈现主要终点IDFS，以及关键次要终点DDFS和OS。基于分层Cox比例风险模型的风险比（HR）估计及95%置信区间（CI）与MFU达到6.1年时的年事件率一并呈现。安全性分析包括特别关注的不良事件（AESI）。结果：奥拉帕利的获益在IDFS[HR=0.65（95% CI: 0.53, 0.78）]、DDFS[HR=0.65（95% CI: 0.53, 0.81）]和OS[HR=0.72（95% CI: 0.56, 0.93）]中得以维持。奥拉帕利组vs.安慰剂组的6年OS为87.5% vs. 83.2%[差异4.4%，95% CI: 0.9%, 6.7%]。奥拉帕利的获益在所有关键亚组中一致，包括高风险激素受体阳性疾病患者。与安慰剂组相比，奥拉帕利组中BRCA相关的新发乳腺癌和卵巢/输卵管癌更少，且AESI风险无增加（6.3% vs. 9.3%），包括骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）（0.4% vs. 0.7%）。结论：在MFU为6.1年时，辅助（新）辅助化疗后使用1年辅助奥拉帕利在gBRCApv及高风险、HER2阴性早期BC患者中显示出持续且有临床意义的IDFS、DDFS和OS改善，毒性可接受，且MDS/AML风险无增加。这些数据继续支持辅助奥拉帕利用于治疗gBRCApv相关高风险、HER2阴性早期BC。
**论文解读：OlympiA III期试验更新结果——辅助奥拉帕利在gBRCApv相关高风险HER2阴性早期乳腺癌中的持续获益**
**研究背景与问题**
BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）在同源重组修复（HRR）通路中发挥关键作用，该通路对于准确修复DNA双链断裂至关重要。携带胚系BRCA致病性变异（gBRCApv）的个体，其肿瘤细胞中HRR通路受损，无法有效修复由口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂抑制和捕获所产生的损伤，导致复制叉崩溃和双链断裂，进而通过易错途径修复，引发基因组不稳定和细胞死亡。OlympiA是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，旨在评估1年辅助奥拉帕利在gBRCA1/2pv相关高风险早期乳腺癌患者中的疗效。前期预设中期分析（IA）已证实奥拉帕利在无侵袭性疾病生存期（IDFS）、无远处转移生存期（DDFS）和总生存期（OS）方面具有统计学显著改善，但长期随访数据对于确认获益的持续性和安全性至关重要。目前存在的主要问题包括：PARP抑制剂长期使用后是否增加骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）风险，以及不同亚组（如激素受体阳性与三阴性乳腺癌）的获益是否一致。本研究基于第三次预设IA（IA3），以中位随访（MFU）6.1年的数据，评估疗效终点稳定性和长期毒性，并探索第二原发恶性肿瘤的发生情况，旨在为辅助奥拉帕利的临床应用提供更坚实的证据。该论文发表在《Annals of Oncology》。
**主要技术方法**
研究人员采用随机、双盲、安慰剂对照的III期试验设计，从2014年至2019年纳入1836例符合条件的患者，来自全球多中心（包括中国等地区）。主要技术方法包括：①分层Cox比例风险模型，用于估计风险比（HR）及95%置信区间（CI），并基于激素受体状态和化疗时机（新辅助vs.辅助）进行分层；②Kaplan-Meier法，用于估计生存函数；③预设的多重检验程序，以严格控制I类错误；④安全性分析聚焦于特别关注的不良事件（AESI），包括肺炎、MDS/AML及新发原发恶性肿瘤。
**研究结果**
**患者**：截至2024年6月5日数据截止，MFU为6.1年（四分位距[IQR] 5.1–7.4年），三阴性乳腺癌（TNBC）队列中位随访6.3年，激素受体阳性队列中位随访5.7年。两组基线特征均衡，包括gBRCApv分布、化疗方案（93.7%接受蒽环类和紫杉类）及铂类药物使用（26.4%）。
**疗效**：通过分层Cox模型和Kaplan-Meier分析，奥拉帕利组在主要终点IDFS上持续获益，6年IDFS为79.6% vs. 安慰剂组70.3%（差异9.4%；95% CI 5.1%–12.7%），HR=0.65（95% CI 0.53–0.78）。所有首次IDFS事件（包括局部、区域和远处复发）频率均低于安慰剂组。DDFS方面，6年DDFS为83.5% vs. 75.7%（差异7.8%；95% CI 3.8%–11.5%），HR=0.65（95% CI 0.53–0.81）。OS方面，6年OS为87.5% vs. 83.2%（差异4.4%；95% CI 0.9%–6.7%），HR=0.72（95% CI 0.56–0.93），死亡原因主要为乳腺癌复发。亚组分析显示，无论新辅助/辅助化疗、既往铂类、激素受体状态或gBRCA1pv vs. gBRCA2pv，奥拉帕利获益均一致。此外，奥拉帕利组较少发生BRCA相关的新发浸润性乳腺癌（34 vs. 42）和卵巢/输卵管癌，但胰腺癌未减少（3 vs. 1）。
**安全性**：通过描述性分析，AESI在奥拉帕利组发生率低于安慰剂组（6.3% vs. 9.3%），包括肺炎（1.0% vs. 1.4%）、MDS/AML（0.4% vs. 0.7%）和新发原发恶性肿瘤（4.9% vs. 7.5%）。致死性不良事件分别为5例（0.5%）和10例（1.1%）。相比IA2，MDS/AML仅增加2例（奥拉帕利组1例，安慰剂组1例），表明长期风险未显著升高。
**讨论与结论**
讨论部分强调，OlympiA IA3结果证实了1年辅助奥拉帕利在gBRCApv相关高风险HER2阴性早期乳腺癌患者中，相对于安慰剂具有持续且有临床意义的IDFS、DDFS和OS改善，且安全性良好，未增加MDS/AML风险。研究结论翻译如下：在MFU为6.1年时，辅助（新）辅助化疗后使用1年辅助奥拉帕利在gBRCApv及高风险、HER2阴性早期BC患者中显示出持续且有临床意义的IDFS、DDFS和OS改善，毒性可接受，且MDS/AML风险无增加。这些数据继续支持辅助奥拉帕利用于治疗gBRCApv相关高风险、HER2阴性早期BC。研究人员指出，随着其他标准治疗（如帕博利珠单抗、卡培他滨）的演变，奥拉帕利在联合方案中的角色仍需进一步研究；同时，高风险激素受体阳性患者中，基于基因组检测和临床分期确定复发风险后，奥拉帕利的使用仍需更多证据。最终，IA3结果进一步巩固了奥拉帕利作为靶向药物在gBRCApv携带者高风险HER2阴性早期BC辅助治疗中的重要地位，并强调通过广泛胚系基因检测识别所有此类患者，使其受益于奥拉帕利治疗。
