综述：阿尔茨海默病神经血管功能中的钙调节异常：机制与治疗靶点

《GeroScience》：Calcium dysregulation in neurovascular function in Alzheimer’s disease: mechanisms, therapeutic targets

　　

摘要

神经血管功能障碍，其特征为脑血流（CBF）自动调节受损和神经血管耦合（NVC），代表阿尔茨海默病（AD）的关键上游促进因素，先于明显的认知衰退。尽管严格专注于 β 淀粉样蛋白清除的传统治疗策略仅取得了有限的长期临床疗效，但针对调控神经血管解耦的机制提供了一个有前途的前沿领域。钙离子（Ca²⁺）作为典型的第二信使，在神经血管单元（NVU）内连接神经元代谢需求与实时微血管反应性。在 AD 中，这个紧密协调的 Ca²⁺ 稳态网络经历广泛、细胞特异性和阶段依赖性的崩溃。在此，我们系统总结了脑血管中由质膜通道、转运体和细胞内细胞器介导的生理性 Ca²⁺ 处理。我们进一步剖析了在 AD 进展期间整个 NVU 中细胞类型特异性的 Ca²⁺ 失调，包括神经元、星形胶质细胞和内皮细胞的双相改变，以及周细胞和血管平滑肌细胞中渐进性的 Ca²⁺ 过载。此外，我们回顾了靶向 Ca²⁺ 通路以恢复 NVC 和 CBF 稳态的老药新用和新型药物制剂，以及细胞类型特异性的治疗挑战。最后，我们讨论了关于 Ca²⁺ 功能障碍与 AD 蛋白病理之间因果关系的未解决争议，并强调了早期干预的未来方向。本综述强调 Ca²⁺ 信号作为有前途的治疗靶点，以打破 AD 中神经血管损伤和神经退行性的恶性循环。

图文摘要