Nature：原来蝙蝠掌握着长寿健康的秘诀

蝙蝠是哺乳动物世界中的异类——它们会飞，寿命很长，而且很少患癌症。根据今天发表在《自然》杂志上的一项新研究，科学家们现在怀疑蝙蝠的免疫系统使它们能够长期健康地生活。

　　

由佛蒙特大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导的一个国际团队发现，蝙蝠惊人的寿命和抵抗癌症的能力的关键在于它们的 DNA——具体来说，是蝙蝠在接触环境中的病原体后编码基因组变化的方式。

“病原体适应、长寿和抗癌能力——它们之间有着根本的联系，”佛蒙特大学进化生物学助理教授、该研究的共同第一作者伊莉丝·劳特布尔说。“蝙蝠体内许多适应病毒的基因也与长寿和抗癌能力有关。”

通过分析蝙蝠基因组并利用培养 细胞模拟其对疾病的反应，研究人员确定了八种鼠耳蝠（蝙蝠中最大的类群之一，几乎遍布除南极洲以外的所有地区）在遥远的过去遭遇病原体的地点，以及这些病原体如何影响了它们的进化。研究团队筛选了基因组中是否存在正向选择（在本例中即对病毒的适应性），以确定基因复制或缺失等结构变化，并发现了蝙蝠在适应人类和其他灵长类动物的DNA和RNA病毒方面存在的关键差异。

人类的基因组中，与 SARS-CoV-2 和流感病毒等 RNA 病毒相互作用的蛋白质表现出正向选择，而蝙蝠的基因组中，与乙型肝炎病毒和疱疹病毒等 DNA 病毒相互作用的蛋白质则表现出异常强烈的选择压力。这表明人类和蝙蝠之间存在着基因不匹配，可能使这两个物种都容易受到疾病交叉感染的影响。有趣的是，研究团队还发现，蝙蝠拥有独特的基因复制机制，用于 DNA 修复——这一过程对于长寿和抵抗癌症等与年龄相关的疾病至关重要。

“拷贝数变异使得基因功能多样化成为可能，”劳特布尔解释说。

大多数情况下，代码变更会导致程序崩溃，而不是切换到新的功能。Lauterbur 表示，复制数量的变化可以让你实现多元化发展。“因此，你现在可能擅长两件事，而不是一件事。”

组装蝙蝠基因组

这种增强的免疫防御策略可能使蝙蝠能够应对多种病毒，或利用新的途径延长寿命。研究人员构建了八种不同鼠耳蝠属蝙蝠的首个近乎完整的基因组，以寻找疾病抵抗力发挥作用的线索。

他们利用生物学家Juan Manuel “Manny” Vazquez开发的一种新型采样方法，从美国西部的鼠耳蝠身上采集了组织样本。瓦兹奎兹是宾夕法尼亚州立大学的助理教授，也是这项研究的共同第一作者。与采集器官组织不同，科学家们从蝙蝠翅膀上取下微小的圆形组织块进行活检，类似于穿耳洞。瓦兹奎兹随后利用这些组织培养细胞系，并构建了这八个物种的基因组。这种方法为科学家研究动物的整个生命周期开辟了新的途径。

Vazquez说：“这是一种对地球上任何动物进行科学研究的方法，它不需要杀死动物，而且实际上与更好的科学相兼容。”

鉴于样本群体包括北美最长寿的蝙蝠物种——小棕蝠（Myotis lucifugus） ，以及受一种名为白鼻综合症的致命真菌感染影响最大的蝙蝠，这一点尤为重要。

为什么要首先研究蝙蝠呢？

蝙蝠是哺乳动物中物种多样性最高的物种之一——仅次于啮齿类动物——它们几乎遍布世界各地，几乎什么都吃。蝙蝠的寿命也异常长，以它们的体型而言，可以活几十年而不是几年。

“如果你观察两只体型相同的蝙蝠，一只寿命3年，另一只寿命30年，而它们之间的亲缘关系非常近，就像人类和尼安德特人一样，你基本上可以找到极少数的基因变化，而这些变化会导致它们寿命的巨大差异，”Vazquez解释说。“这可以说是进化医学的圣杯。”

尽管科学家们长期以来一直在研究啮齿动物，但蝙蝠却鲜少受到关注。作者们不禁思考，蝙蝠是否能为人类健康提供新的见解，因为它们已经进化出了更长的寿命？飞行能力的出现是否促进了世界各地蝙蝠的多样性，并使进化权衡从躲避天敌转变为躲避疾病？

劳特布尔研究物种如何进化以应对病原体等环境威胁，并专注于疾病抵抗力。瓦兹奎兹则通过基因组测序来深入了解衰老和与年龄相关的疾病。当他们仔细研究结果时，都对基因变化感到惊叹——一个发现了衰老基因，另一个则发现了与疾病相关的基因。

“这些通常被视为独立的生物学问题，劳特伯表示。但我们的研究结果表明，进化可能正共同塑造它们。”

癌症抗性潜在机制

研究团队聚焦于一种名为蛋白激酶r（PRK）的特定免疫基因，该基因存在于所有哺乳动物中，以探究是什么让Myotis蝙蝠的抗病毒反应如此不同。

“在其他所有已研究过的哺乳动物中，这个基因只有一份拷贝，”劳特伯解释道，“这意味着存在某种重要的压力，使其仅保留一份拷贝。但在我们研究的特殊Myotis蝙蝠中，却有两份拷贝——至少我们这么认为。”

当她分析基因组时，劳特伯发现部分Myotis蝙蝠拥有1份、2份甚至3份PKR基因，这表明额外的拷贝具有保护作用，有助于延长寿命。合作研究人员对多种细胞系进行了实验，将PKR的拷贝插入不同物种中，然后用痘病毒感染这些细胞，以评估其反应，并通过添加化疗药物测试细胞对损伤的耐受性和修复能力。研究团队发现，该类蝙蝠中最长寿的种类——小褐蝠，在高剂量下表现出不同的反应，而这种剂量最易导致细胞损伤。

“小褐蝠开始主动清除细胞，”瓦斯克斯说，“我们的假设是，它们正在丢弃那些无法挽救的细胞。”

这种适应机制可能对遏制癌症扩散至关重要。随着生物体老化，细胞功能逐渐衰退，一些寿命特别长的物种已发展出专门的应对机制：从修复受损细胞、隔离损伤区域，到在检测到损伤时直接将细胞排出体外。

“这些蝙蝠在修复和清除受损细胞方面表现得尤为出色，”瓦斯克斯表示。

尽管目前尚不适宜利用蝙蝠独特的免疫适应机制来解决人类疾病问题，但其中的一些经验教训或许具有重要价值。

“万物相互关联，”瓦斯克斯说，“所有生命都遵循相同的生物学基础……我们无需将这些问题孤立处理。现在我们可以开始关注蝙蝠等生物系统，以了解如何解决多种与年龄相关的疾病。”

她表示，未来劳特伯希望探索一些被低估的适应机制，例如基因拷贝数的变化。“这类变化可以为进化提供额外的途径来产生多样性，并应对不断变化的环境，我认为我们才刚刚开始理解其重要性。”