Nature子刊：弥漫性中线胶质瘤为何总发生在脑干及其他中线区域

　　

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的脑肿瘤，目前尚无有效的治疗方案。这类肿瘤发生于中枢神经系统的中线结构，如脑干、丘脑和脊髓，其常见特征是携带组蛋白H3.3 K27M突变。

尽管这种突变在DMG的发生发展中起着关键作用，但尚不清楚它为何会导致中线胶质瘤，而不是其他部位的胶质瘤。了解这种选择性对于理解DMG的生物学特性至关重要。

圣裘德儿童研究医院的研究人员近日发现，一类特定的脑细胞对H3.3 K27M突变的反应不同，这取决于细胞在发育大脑中的位置。

这项成果于8月26日发表在《Nature Communications》杂志上，有助于解释为什么DMG通常发生在脑干和其他中线区域。

通讯作者、 圣裘德儿童研究医院的Suzanne Baker博士表示：“这种突变令人着迷，因为它会影响全身各个部位细胞中DNA的包装和解读方式，但它似乎具有选择性优势，几乎只在大脑中线驱动癌症发生。” 

为了探究这些区域上的差异，研究人员对少突胶质细胞前体细胞（OPC）进行了分析，这些细胞成熟后会产生髓鞘形成细胞，髓鞘是一种绝缘物质，可帮助神经细胞高效传递信号。

他们比较了两个区域的OPC：一个是H3.3 K27M突变驱动的肿瘤频繁发生的区域（脑干），另一个是此类肿瘤很少发生的区域（端脑）。通过在严格控制的条件下研究这些细胞，研究团队能够追踪它们随时间的发育过程以及它们对突变的反应。

共同第一作者、圣裘德儿童研究医院的Jared Andrews博士解释说：“通过在受控环境中同步分化，我们能够在不同时间点对OPC进行检测，以确定不同区域之间的基线差异，并了解该突变如何在分子水平上影响这些差异。”

研究团队发现，在不同脑区，H3.3 K27M突变以相似的方式改变DNA包装。然而，其下游后果却截然不同。

在脑干的OPC中，H3.3 K27M突变使细胞长时间处于更不成熟、活跃分裂的状态，而其他脑区携带相同突变的OPC则不然。这种不成熟期的延长或许可解释为何脑干特别容易发生弥漫性中线胶质瘤。

“有意思的是，单个突变既能引发相似的广泛变化，又能在大脑的不同区域产生如此特异性的影响，即使在同一类细胞内也是如此，”Baker谈道。

研究人员还发现，一些信号通路受到干扰，这些通路负责指导细胞的身份识别和发育。H3.3 K27M突变对脑干OPC发育信号的影响比其他部位的OPC更大，这为开发弥漫性中线胶质瘤的治疗方案指明了潜在方向。

“了解儿童癌症如何劫持正常的发育过程来驱动肿瘤形成，是改进治疗的关键，”Baker说。“这项研究的发现与许多儿童脑肿瘤相关，因为大脑发育在疾病中起着重要作用。在设计儿童脑肿瘤的有效疗法时，考虑这些因素至关重要。”