《Dialogues in Clinical Neuroscience》：Substance use involvement moderates the effect of cortisol response on white-matter microstructure longitudinally
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应激可促成物质使用(SU)卷入(SUI)及脑白质(WM)差异，但涉及SUI、应激激素与WM的纵向关系尚不清楚。本研究检验了SUI对皮质醇反应(CR)与WM微观结构前瞻性关联的调节作用。数据来自一项关于SU障碍(SUD)病因的较大纵向研究；受试者在10–12岁入
应激可促成物质使用(SU)卷入(SUI)及脑白质(WM)差异，但涉及SUI、应激激素与WM的纵向关系尚不清楚。本研究检验了SUI对皮质醇反应(CR)与WM微观结构前瞻性关联的调节作用。数据来自一项关于SU障碍(SUD)病因的较大纵向研究；受试者在10–12岁入组时检测唾液皮质醇，至18岁用Drug Use Chart评估10类物质的累积卷入，18岁后采集69名受试者的弥散加权成像(dwMRI)数据并计算交叉纤维测度，在既往与SU和应激相关的先验感兴趣区(ROI)中分析。结果显示CR水平与扣带回次级和三级纤维各向异性相关；SUI调节CR与右侧扣带回次级纤维各向异性(F2)的关联，即在SUI较高时CR水平与更高各向异性相关。结论：本研究在SUI较高个体中识别出与应激相关的不同扣带回WM纤维差异；总体SUI可能以区域与纤维特异的方式调节应激效应并增强WM各向异性；脆弱应激暴露青少年WM中与SUI相关的潜在生物标志物需结合SUD病因进一步研究。
研究背景与立题依据：童年应激与虐待可破坏抑制控制并引起脑结构与生理差异，动物模型显示早期应激降低神经元纤维密度与增殖，并改变下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，长期糖皮质激素暴露可减少树突棘密度并扰乱白质(WM)髓鞘化；人类中儿童期HPA过度激活对认知相关WM具有神经毒性。既往横断面研究对皮质醇与分数各向异性(FA)的关系报道不一（有低FA也有高各向异性），且物质使用(SU)及SU卷入(SUI)与WM差异的证据亦存在混合发现。由于有限纵向设计难以厘清应激激素反应与WM微观结构的前瞻关系，且同时把SUI放入同一模型可解释分歧，故研究人员在《Dialogues in Clinical Neuroscience》报道了本项再分析研究，旨在明确应激皮质醇反应(CR)、SUI及其交互对WM微观结构的纵向作用。
主要技术方法与队列：研究人员使用宾夕法尼亚州SUD病因纵向队列（儿童期入组年龄10–12岁，父系有SUD诊断或无Axis I/II精神障碍），在年轻成人期（平均约25岁，距基线CR测评约13.75年）对69名具备合格dwMRI与SU数据的受试者进行分析；CR取10–12岁静脉采血应激态与放松态唾液皮质醇差值得分；SUI用Drug Use Chart在18岁前对10类精神活性物质终生使用作单维因子评分(SUII)；dwMRI在3.0 T Siemens Allegra采集，经FSL预处理后用BEDPOST-X交叉纤维模型得到初级(F1)、次级(F2)、三级(F3)纤维各向异性；先验ROI取自JHU-ICBM-DTI-81图谱（双侧扣带回、钩束、上纵束、胼胝体压部/体部/膝部），统计用SPSS 29相关、回归与PROCESS调节模型，校正性别与基线年龄。
研究结果：
Associations between CR levels and white-matter microstructure in the ROIs：相关分析显示CR与左侧(r=-.26)及右侧(r=-.25)扣带回F1呈低各向异性关联；与左侧(r=.34)、右侧(r=.41)扣带回F2及胼胝体压部F2(r=.24)，以及左侧(r=.39)、右侧(r=.41)扣带回F3呈高各向异性关联，其中右侧扣带回F2与F3通过Bonferroni校正(p≤.00093)；SUII与ROI各向异性无显著相关，CR与SUII无关。回归中CR正向预测右侧扣带回F2(β=.32)与F3(β=.28)各向异性。
SUII moderates CR levels on WM crossing fibres：调节模型解释右侧扣带回F2方差R2=.31，CR主效应(b=.31,p=.001)与CR×SUII交互(b=.22,p=.018)显著；条件效应显示在中等(第50百分位)与较高(第84百分位)SUII时CR越高右侧扣带回F2各向异性越大，低SUII时无解；控制父系SUD与CR-MRI间隔后结论不变；F3及其他ROI无显著调节。
讨论浓缩：研究人员指出扣带回为联系同侧额、顶、颞叶的联合纤维，青春期成熟较晚故对HPA激素敏感；交叉纤维模型揭示CR选择性关联F2/F3而非F1，反映扣带回内海马、扣带前回、杏仁核投射等异质纤维群的差异适应。与“应激/SU致低FA”的神经毒假说不同，本结果表明高CR伴中高SUI反而增强右侧扣带回F2各向异性，与既往PTSD耐药亚组高FA、烟草/大麻使用升高FA、及Zhai等(2018)高应激低SU者扣带回各向异性降低的发现一致；可能机制包括大麻素抗炎、尼古丁促神经营养因子与髓鞘基因表达，或SU优先破坏初级纤维使次级纤维在体素信号中权重上升。研究人员强调这是假设生成性发现，局限含单次CR测评、无童年期应激量表、SUII不含频次剂量、样本量小及历史队列效度。
结论翻译：本前瞻性研究系统探索了累积青少年SUI对早青少年CR与成年初期WM各向异性的调节；校正后高CR关联扣带回F2/F3高各向异性（与假设1相反），SUI调节CR对右侧扣带回F2效应，且中高SUI时CR越高各向异性越大（与假设2方向不同）。结果表明SUI整体可能以区域与纤维特异方式调节应激效应并增强WM各向异性；在应激暴露脆弱青少年中，WM内与SUI相关的潜在生物标志物需结合SUD病因进一步研究。
