用于生物电位与基于FSCV的神经化学测量的双模态神经放大器阵列

《Biosensors》：A Dual-Mode Neural Amplifier Array for Biopotential and FSCV-Based Neurochemical Measurements

　　

摘要翻译：
生物电位和神经化学信号的同时测量能够提供大脑的全面视图。然而，大多数神经接口仅记录生物电位或神经化学活动。本工作提出了一款互补金属氧化物半导体（CMOS）模拟前端（AFE）芯片，集成了32个生物电位放大器和32个神经化学放大器，用于从64个电极进行并行记录。生物电位放大器采用两级设计，提供57.1 dB的增益、0.4 Hz–6.2 kHz的带宽以及6.7 μV_RMS的输入参考噪声（20 kHz采样率）。神经化学放大器是一款轨到轨折叠共源共栅运算放大器，具有可选跨阻增益（91.9 k?至851.9 k?），动态范围分别为±15 μA至±2 μA，带宽为12.6 kHz，输入参考噪声低至46.3 pA_RMS（20 kHz采样率）。神经化学放大器专为快速扫描循环伏安法（FSCV）测量而设计。采用时分复用方案进行读出，最大限度地降低了I/O复杂度，从而实现了直接的可扩展性。该芯片采用0.35-μm CMOS工艺制造，面积为3.0 × 8.3 mm²。儿茶酚胺和神经尖峰的体外记录验证了该芯片的功能。该芯片实现了可扩展、低噪声的双模态神经记录，支持研究神经元生物电位活动与神经化学信号传导之间的动态关系。

论文解读：

**研究背景与问题**

神经动作电位和局部场电位的记录技术在空间和时间分辨率上已取得显著进步，然而神经递质（如多巴胺等儿茶酚胺类物质）的时空异质性分布表征仍面临挑战。儿茶酚胺是运动控制、动机和奖赏相关行为的关键调节因子，解析其时空动态对于理解脑功能至关重要。现有神经递质分析方法包括微透析、功能磁共振成像和电化学技术，但各有限制：微透析采样与分析的延迟无法实现实时监测；功能磁共振成像灵敏度不足以分辨亚微摩尔级波动；快速扫描循环伏安法（FSCV）虽能实时、高化学特异性测量儿茶酚胺，但需处理电极双电层电容产生的大背景电流，并需通过背景扣除提取微小的法拉第信号。为捕获神经化学信号的时空异质性，高密度微电极阵列（MEA）结合FSCV是可行途径，但每个微电极都需信号放大电路，紧凑的电路设计对体内应用至关重要。互补金属氧化物半导体（CMOS）技术可实现小尺寸高密度放大器阵列集成，满足高通量测量需求。然而，现有集成器件大多仅支持单一模态，同时进行非交错式双模态（生物电位与神经化学）记录的设备极为有限。

**研究目的与贡献**

研究人员提出一款集成32个生物电位放大器和32个神经化学放大器的CMOS模拟前端（AFE）芯片，旨在实现可扩展的、同时进行的双模态神经记录。神经化学前端提供宽动态范围、低噪声和可选增益设置，以适应不同电容和背景电流的微电极。每个32通道阵列通过时分复用输出至专用输出端，便于系统扩展。

**主要关键技术方法**

该芯片采用0.35-μm CMOS工艺制造。神经化学放大器采用轨到轨折叠共源共栅运算放大器，通过电阻反馈实现跨阻增益可选（5档，从92.5 kΩ至854.0 kΩ），并集成RC低通滤波器设定带宽（12.6 kHz）。生物电位放大器采用两级放大结构，第一级为折叠共源共栅低噪声运放，第二级为五晶体管运放，总增益固定为750 V/V（57.1 dB），带宽0.4 Hz–6.2 kHz。读出系统采用基于半共享运放的时分复用电路，将32路放大器输出整合为单路输出。实验中，硅基微电极阵列探针由4英寸双面抛光硅片制成，包含四个柄，每柄含8个神经化学电极（100 μm × 30 μm）和8个生物电位电极（15 μm × 15 μm），总计64个电极。用于体外验证的样本包括通过流动池引入的多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）溶液，以及磷酸盐缓冲液（PBS）和琼脂糖凝胶体模。

**研究结果**

**神经化学放大器特性**：通过对32个放大器进行增益测量，5档增益（GS1–GS5）的平均值分别为92.5 ± 1.1 kΩ、134.5 ± 1.7 kΩ、177.1 ± 2.1 kΩ、691.6 ± 13.0 kΩ和854.0 ± 18.8 kΩ，各增益档位线性度R2均超过0.998。动态范围从GS1的±15 μA至GS5的±2 μA。带宽为12.6 ± 0.6 kHz。在20 kHz采样率下，输入参考噪声分别为321.9、226.9、195.9、55.6和46.3 pA_RMS，最高增益档位噪声最低。时分复用测试表明，四个不同波形（正弦、三角、方波、锯齿波）电流信号经32路复用后，可通过50 μs间隔重采样成功解复用，验证了多路读出功能。

**生物电位放大器特性**：阵列平均通带增益为57.10 ± 0.04 dB，低频截止0.4 Hz，带宽6.2 kHz，覆盖局部场电位（0.5–200 Hz）和动作电位（300 Hz–5 kHz）频段。20 kHz采样率下输入参考噪声为6.74 ± 0.92 μV_RMS。时分复用同样实现了32路生物电位信号的单输出读出与重建。

**儿茶酚胺FSCV记录**：将32微电极硅基探针连接至神经化学放大器，在流动池中以100 V/s的扫描速率施加?0.4至0.7 V（相对于Ag|AgCl参比电极）的FSCV斜坡，背景扣除后，注入1 μM多巴胺的伏安图显示氧化峰151.1 nA、还原峰?159.7 nA；去甲肾上腺素对应为130.7 nA和?98.3 nA。多巴胺峰电流与校准曲线匹配。二维彩色图清晰显示了注入期间（50–150 s）的氧化/还原电流变化。在PBS中，30 × 100 μm2金微电极在最低增益档位下实测噪声约2.2 nA，最高增益档位约300 pA。

**生物电位记录验证**：三种实验设置验证了生物电位放大器的记录能力。直接注入合成神经尖峰时，可清晰记录340 μV至40 μV峰峰值信号。在PBS溶液中，通过刺激电极注入峰峰值1.33 mV的大信号和40 μV的小信号均能无失真记录。在2%琼脂糖凝胶体模中，成功记录到130 μV峰峰值的神经尖峰序列及单个尖峰。

**讨论与结论**

研究人员讨论认为，与现有双模态前端相比，所提出的架构在神经化学放大器方面提供了宽动态范围和可选增益，可适应不同尺寸和材料的电极；与近期宽动态范围神经化学CMOS IC相比也具有竞争力。该平台能够实现可扩展、低噪声的双模态神经记录，同时测量神经化学信号和电生理活动可提供关于神经递质信号传导与电生理活动的互补信息，在神经科学和神经假体领域具有潜在应用。未来研究将使用微电极阵列探针在体内系统中研究神经化学放大器与生物电位放大器之间的串扰。研究结论为：本工作提出了一款集成32个神经化学和32个生物电位放大器的CMOS平台，用于可扩展的多模态神经记录，该设计通过宽动态范围和可选增益的神经化学放大器，支持多种电极配置，并已在体外通过儿茶酚胺和神经尖峰记录验证其功能，为研究神经元电活动与化学信号动力学关系提供了有力工具。