综述：航天飞行、氧化应激与微生物组失调：综合评述

《International Journal of Molecular Sciences》：Aging in Spaceflight, Oxidative Stress, and Microbiome Dysbiosis: A Comprehensive Review

　　

衰老的进化理论表明，在多细胞生物中，自然选择的力量随年龄增长而减弱。两种群体遗传机制与该进化理论相一致：突变积累和拮抗多效性。这进而解释了与衰老相关的生理、细胞和分子机制。航天飞行为研究生物体如何对环境条件产生生理适应提供了机会。线粒体和肠道微生物组是宿主代谢、氧化还原稳态、免疫功能以及生理恢复力的核心调节者，两者均受宿主适应和习服的影响。因此，线粒体功能障碍和氧化应激已成为将生物衰老与航天飞行相关生理改变联系起来的重要候选机制。本综述检验了在航天飞行及相应地面对照条件下，人类、小鼠和果蝇中线粒体功能障碍、氧化应激和肠道微生物组失调的相关证据。本综述进一步报告了理论和航天飞行任务最新证据的进展，即与突变积累和拮抗多效性最相关的生物标志物基因如何在自然衰老和极端生理习服中发挥核心作用。

1. 引言
现代衰老生物学研究整合了进化理论、群体遗传学、生理学（代谢调节）以及细胞和分子生物学，以探究生物体的功能衰退。系统级分析探讨了航天飞行如何扰动细胞机械转导，在细胞外基质、核纤层和核骨架连接蛋白复合体（LINC）中产生与衰老相关的变化特征。航天飞行是多种物理和环境暴露的组合，包括太空微重力期以及发射和返回相关的超重力，还包含电离辐射、隔离和特定航天器条件。生物反应分析可基于实际任务的新实验数据，或利用多组学等计算系统生物学方法对现有数据集进行二次分析。地面模拟方法旨在模拟微重力条件，使用回转器、随机定位机、后肢悬吊、卧床和干浸入等方案。衰老特征框架为整理跨细胞区域的航天飞行相关观察结果建立了机制基础，包括脱氧核糖核酸（DNA）和表观遗传调节、线粒体功能等。长期航天飞行暴露可能诱发重叠多个衰老特征的生理变化，如线粒体功能障碍、氧化应激积累、免疫失调、炎症、基因组不稳定和细胞间通讯改变。线粒体作为细胞能量、氧化还原稳态和应激反应途径的核心调节者，被认为是航天飞行生理效应的基础。衰老的自由基理论提出，细胞呼吸过程中产生的活性氧（ROS）导致与生理衰老相关的进行性氧化损伤。拮抗多效性不仅解释了线粒体功能障碍增加，还解释了蛋白质错误折叠、端粒磨损和DNA损伤等其他衰老驱动因素。转录组学和多组学研究识别了衰老和航天飞行过程中线粒体和氧化应激相关途径的改变，但其方向性在研究中存在异质性。航天飞行还与宿主-微生物组失调、炎症反应改变以及微生物群落组成变化相关。

2. 代谢与衰老：氧化应激的积累
氨基酸代谢是细胞功能能量和稳定性的重要来源。大多数氨基酸的代谢途径在线粒体过程内交汇。三羧酸（TCA）循环是线粒体内关键的氧化还原代谢反应级联，将环境能量与细胞呼吸耦合。在氧化磷酸化（OXPHOS）过程中，线粒体产生ROS作为电子传递的副产物，而活性氮物种（RNS）则通过一氧化氮与细胞氧化还原途径的相互作用产生。在正常生理条件下，抗氧化系统调节活性氧和氮物种（RONS）的产生并维持氧化还原平衡；然而，这些系统的破坏可能导致反应性中间体的积累和相关分子损伤，从而引发氧化应激。电离辐射、缺氧和有毒化合物等相关环境暴露可能进一步加剧氧化应激，导致线粒体功能障碍、脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤。涉及此过程的活性物种包括一氧化氮（•NO）、超氧阴离子（•O₂?）、过氧化氢（H₂O₂）以及氧化磷酸化和电子传递链泄漏期间产生的线粒体源性ROS。线粒体功能障碍涉及与RONS产生和积累增加相关的氧化还原稳态破坏。持续氧化应激可能导致蛋白质、脂质、线粒体和DNA的氧化损伤。经历持续氧化损伤的细胞可能激活应激反应途径，导致细胞功能改变、衰老、凋亡或坏死性组织损伤。HTT突变患者中线粒体DNA（mtDNA）突变的积累导致线粒体网络压力，这是拮抗多效性常被引用的例子。健康细胞中的线粒体通过紧密调节的氧化还原反应维持细胞稳态，支持包括腺苷三磷酸（ATP）产生在内的氧化磷酸化和氧化还原依赖性信号途径。化学渗透耦合理论证明了电子传递和质子梯度如何通过氧化磷酸化驱动线粒体生物能学和ATP合成。生物衰老和航天飞行暴露可能通过破坏氧化磷酸化和增加线粒体源性RONS积累进一步加剧氧化应激。与呼吸链复合体I-III相关的电子泄漏是线粒体源性ROS的主要来源。在航天飞行环境中，暴露于电离辐射、重力改变和相关代谢应激源可能进一步增加RONS积累和氧化损伤。长期航天飞行还与宇航员队列中持续的炎症反应、免疫失调和氧化还原信号改变相关。

3. 氧化应激与肠道微生物组失调
氧化应激源于宿主组织内线粒体功能障碍，并受调节代谢、炎症和氧化还原稳态的宿主-微生物组相互作用的影响。缓解氧化应激已成为降低长期航天飞行相关生理风险的潜在策略。Apollo宇航员在登月任务约40年后心血管疾病死亡率升高，这表明深空辐射暴露和氧化应激可能存在长期影响。氧化应激生理学现在与宿主-微生物组相互作用密切相关，特别是在存在肠道微生物组失调和加速衰老的情况下。由于肠道微生物对代谢、免疫调节、炎症信号和氧化还原平衡有贡献，宿主-微生物组稳态的破坏可能进一步加剧氧化应激相关的生理衰退。微生物组失调与宿主生理改变、炎症、免疫功能障碍和代谢扰动相关。微生物代谢物影响线粒体代谢、免疫信号和氧化还原稳态，失调可能促成与衰老和航天飞行相关的生理变化。地面啮齿动物研究表明，肠道微生物组组成可影响线粒体生理、氧化应激反应和组织损伤恢复。微生物代谢物可通过微生物组组成影响线粒体代谢、免疫信号和氧化还原稳态，促成宿主在衰老和航天飞行条件下的生理恢复力或易感性。随着年龄增长，肠道微生物多样性下降。不健康衰老和肠道微生物组失调与克雷伯菌属、瘤胃球菌属和梭菌属呈正相关，而健康衰老则与粪杆菌属等丰度较高相关，其中F. prausnitzii表现出特定的抗炎作用。分子介导的双向相互作用（MBIs）框架有助于理解线粒体、代谢和微生物组之间的相互作用，将宿主细胞和微生物视为由共享代谢物、分子信号和氧化还原活性化合物连接的相互连接的代谢系统。RONS泄漏可能调节衰老宿主体内邻近宿主细胞簇以及附近细菌。TCA循环在分解和合成代谢中发挥中央作用。在航天飞行环境中，支持线粒体功能并限制过度氧化应激的营养策略可能是未来对抗措施发展的重要领域。国际空间站（ISS）上的扩展任务数据记录了胃肠道不适、呼吸道感染和皮肤疾病，这些组织都具有广泛的宿主-微生物组相互作用。NASA双胞胎研究和小鼠模型揭示了涉及线粒体功能障碍、氧化应激、代谢失调、微生物组失调等的协调变化。衰老小鼠大脑小胶质细胞的转录组学分析表明，ROS积累增加与小胶质细胞的代谢转变和兴奋有关。特定的代谢物和激素途径可能直接影响微生物生长和毒力。氧化应激可能对蛋白质、脂质和DNA造成损伤，从而对细胞功能和生理恢复力造成系统性损害，导致细胞衰老或凋亡。宿主肠道组织中氧化应激增加可能有利于致病性或促炎细菌群落的生长。航天飞行小鼠模型代谢组学研究发现了肝脏代谢、谷胱甘肽途径、谷氨酸代谢的改变以及脂质相关氧化应激反应。过氧化物酶体是与线粒体类似的上皮肠道组织中高度丰富的细胞器，可能通过调节代谢和氧化信号途径参与宿主-微生物组通讯。转录组学网络分析识别了与细胞静息、自噬、泛素介导的蛋白水解和凋亡相关信号改变的氧化应激相关途径。

4. 微生物组失调、感染与促进更健康肠道微生物组及减少氧化应激的干预措施
长期航天飞行与加速的衰老样表型有关，涉及线粒体功能改变、炎症信号传导和宿主-微生物组代谢相互作用破坏。许多地面模拟微重力试验在长期航天飞行数据可用之前开发，现代模拟航天飞行研究越来越减少旋转装置中产生的流体剪切等次级机械伪影，使生物反应更准确地反映重力改变的预期效应。研究人员在模拟微重力中使用低剪切模拟微重力（LSMMG）培养建立了宿主-微生物组相互作用的3-D细胞模型，比较了鼠伤寒沙门菌在地球上的感染情况。在此模型中，检测到了宿主基因组中的表观基因组应激信号和野生型鼠伤寒沙门菌的高毒力表型，表明在微重力下细菌传染性和宿主易感性同时增加。这种高毒力表型与zirT基因相关，并与宿主生理学中的TET3应激反应调节因子相关，这些效应在实际航天飞行中更为明显。对肠道微生物组细菌按分类群分组的生物学和实际年龄及丰度的研究，报告了特定细菌谱系的关联。从SpaceX Inspiration4任务生成的微生物组分类丰度数据揭示了细菌分类群在任务时间轴上的丰度变化。识别出一个由Eggerthella、Coprobacillus和Lachnospiraceae分类群组成的衰弱相关共丰度模块。分析发现了Collinsella谱系中的九个新物种，这些分类群在任务和恢复期间显示丰度下降。拟杆菌属物种在航天飞行期间表现出丰度变化，并在飞行后恢复期间有明显变化。虽然短程航天飞行任务的观测应被视为探索性的，但其纵向结构提供了识别与航天飞行生理适应相关的候选微生物分类群的机会。在地球上，关于热量限制和胰岛素样信号的研究表明，热量限制与模型中的某些基因相互作用，对小鼠肝脏氧化应激产生保护作用，例如参与谷胱甘肽代谢的Gstm6 (GO: 0004364)。热量限制通过多种途径增加哺乳动物的寿命，未来研究热量限制可能代表一种有前景的干预方法。

5. 结论与未来展望
衰老的进化和生理学模型始终将衰老描述为与死亡率增加和体细胞维持系统恶化相关的机体功能进行性衰退。自然选择随年龄减弱，体细胞维持受能量投资、繁殖和长期生理稳定性之间的进化权衡影响。了解航天飞行相关应激源如何与整体生理学和这些保守的衰老机制相互作用，仍然是未来太空环境中人类生理学研究的重要挑战。本综述聚焦于线粒体和微生物组在衰老和航天飞行生理学中的相互关联作用。线粒体被认为是航天飞行相关生理应激和衰老相关功能衰退的核心调节者，微生物组失调、炎症信号改变和宿主-微生物代谢相互作用破坏也涉及其中。磁共振成像测量结果显示，航天飞行中心脏实际大小减少14%，进而损害心肌功能，这种大小变化导致剪切应力，卧床研究也出现类似情况，并提出每日运动作为干预措施可能防止剪切应力。从进化生物学角度看，Medawar、Williams和Hamilton的衰老理论基于群体遗传学和自然选择。如果毒物兴奋效应反应在航天飞行期间促成宿主适应，预计这些反应将通过保守的感知和信号机制产生，包括潜在的宿主-微生物组动力学。扩展实验进化（EE）和长期进化实验（LTEE）方法以涵盖地面和航天飞行环境，可能进一步阐明太空相关应激源如何扰动线粒体功能、氧化应激调节及应激反应途径和表型的表达。未来结合合成人类肠道微生物组和多物种宿主-微生物模型的航天飞行环境研究，可为了解复杂代谢和进化系统如何对长期地外暴露做出反应提供更深入的见解。了解航天飞行的生理效应本质上是一个跨学科挑战，随着人类航天飞行向更长期任务和地外栖息扩展，对线粒体功能、氧化应激生理学和宿主-微生物组相互作用的持续研究可能对监测生理应激和开发有针对性的对抗措施变得越来越重要。