综述：污染物的完美风暴：环境混合物在动脉粥样硬化发病机制中的作用

《International Journal of Molecular Sciences》：A Perfect Storm of Pollutants: Environmental Mixtures in the Pathogenesis of Atherosclerosis

　　

动脉粥样硬化是一种复杂的多因素疾病，也是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要潜在原因。除传统危险因素外，越来越多的证据强调环境暴露在调节动脉粥样硬化发生中的关键作用。在现实场景中，个体暴露于复杂的污染物混合物，包括颗粒物、有毒金属、农药、多环芳烃（PAHs）和内分泌干扰化学物（EDCs）。这些联合暴露可能产生相加、协同或拮抗效应，导致无法仅从单一暴露预测的生物学反应。在细胞和分子水平上，化学混合物和环境共同暴露汇聚于关键致病通路，包括氧化应激、内皮功能障碍、慢性炎症和脂质调节异常。这些过程可能促进单核细胞募集、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞重塑和斑块不稳定性。此外，累积暴露与表观遗传改变相关，如DNA甲基化和非编码表达模式的失调，这可能影响对动脉粥样硬化的长期易感性。本结构化叙述性综述综合了37项研究证据，这些研究调查了环境混合物和多污染物共同暴露对动脉粥样硬化的细胞和分子机制影响。通过整合流行病学、毒理学、实验、生物信息学和多组学研究的证据，同时认识到现有人类证据主要具有关联性，研究人员强调了新兴的机制见解，并讨论了基于混合物的方法在改善风险评估和为未来预防策略提供信息方面的相关性。

1. 引言
动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病，以脂质积聚、内皮功能障碍、免疫细胞浸润和进行性斑块形成为特征，最终可导致血栓形成和急性心血管事件。约85%的心血管疾病（CVD）相关死亡可归因于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。尽管预防和治疗取得进展，缺血性心脏病仍预计在2050年成为心血管死亡的首要原因。除高血压、高血糖、低密度脂蛋白胆固醇升高和肥胖等传统危险因素外，环境暴露日益被视为CVD的重要决定因素。2019年，环境空气污染全球导致420万人死亡，其中近70%死于CVD。空气污染物中，PM_2.5（空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒物）是主要贡献者。此外，有毒金属（如砷、镉、铅）、农药、多环芳烃（PAHs）、内分泌干扰化学物（EDCs）以及全氟和多氟烷基物质（PFAS）等均被证实可促进动脉粥样硬化。新型污染物如微塑料和纳米塑料也日益受到关注。然而，现实暴露为复杂混合物，其效应可能超出单一化合物研究范畴。本文旨在建立统一的机制驱动框架，整合流行病学、实验和暴露组学证据。

2. 文献检索策略
本综述采用结构化叙述性综述方法，聚焦环境混合物与动脉粥样硬化之间的机制证据。文献检索在PubMed中进行，时间范围为2000年1月1日至2026年5月31日，仅纳入英文发表的研究。纳入标准包括：在同一研究背景下调查两种或以上环境污染物暴露，并报告动脉粥样硬化或血管疾病相关结局；涵盖运用混合物统计方法（如加权分位数和回归——WQS、分位数g计算、贝叶斯核机器回归——BKMR）的研究，以及实验性或观察性共暴露研究。排除非原始研究、无相关结局、未涉及至少两种污染物、缺乏暴露或结局信息、未提供机制证据的研究。最终从526条记录中筛选出37篇符合条件的研究。由于是结构化叙述性综述，未进行正式偏倚风险评价，但在证据解读中综合考虑了研究设计、暴露评估、结局特征和结果一致性。

3. 生物机制
环境混合物尽管化学组成多样，但倾向于汇聚于有限的致动脉粥样硬化通路，主要包括炎症、氧化应激、脂质失调、内皮功能障碍和表观遗传改变。

3.1 炎症
炎症是动脉粥样硬化起始和进展的核心驱动因素。多环芳烃（PAHs）混合物在体内外均可激活NF-κB信号通路，增加白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子表达。美国国家健康与营养调查（NHANES）数据显示，PAH代谢物混合物与CVD患病率正相关，且中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和全身免疫炎症指数部分介导该关联。三卤甲烷（THMs）混合物与CVD风险正相关，IL-17信号通路可能参与。农药混合物通过TNF和PI3K/Akt信号通路影响ASCVD风险，IL6、TNF和PTGS2为候选枢纽基因。邻苯二甲酸酯混合物与JAK-STAT信号通路相关。空气污染共暴露（如浓缩环境颗粒物CAPs与臭氧O₃）可促进心外膜脂肪组织巨噬细胞浸润，并上调TNF-α、MCP-1等促炎介质。TCDD与多氯联苯（PCBs）共暴露在载脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠中加重动脉粥样硬化病变，伴有MCP-1水平升高和巨噬细胞募集增加。PFAS混合物可重塑主动脉巨噬细胞转录谱，上调Cxcl2和Cxcl17趋化因子。金属混合物通过高敏C反应蛋白等炎症介质部分介导心肌梗死风险。砷（As）和氟（F）共暴露增加兔主动脉MCP-1、IL-8和IL-6表达，但效应较单一暴露弱，提示可能为非相加作用。

3.2 氧化应激
氧化应激是动脉粥样硬化的重要机制。PAH混合物可诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）活性氧（ROS）生成和氧化性DNA损伤标志物8-羟基-2′-脱氧鸟苷（8-OHdG）升高，并激活Nrf2抗氧化通路。双酚、对羟基苯甲酸酯、三氯生等混合物与缺血性心脏病风险相关，8-OHdG介导部分效应。CAPs与O₃共暴露增加诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达并降低线粒体面积，提示线粒体损伤。混合车辆排放增加小鼠主动脉ROS。PM_2.5结合金属混合物剂量依赖性地增加心肌细胞ROS，N-乙酰-L-半胱氨酸可减轻效应。室内粉尘与O₃联合暴露增加单核细胞和粒细胞ROS产生能力。除草剂混合物（氟乐灵和二甲戊灵）与ASCVD风险相关，线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）部分介导氟乐灵效应。挥发性有机物（VOCs）与重金属混合物与氧化平衡评分（OBS）降低相关，而低OBS增加CVD风险。PCB126与PFOS共暴露上调Nqo1表达，提示协同抗氧化反应。As和F共暴露增加ROS和脂质过氧化，但较单一F暴露减弱。多种金属混合物与氧化蛋白产物、甲基乙二醛等氧化应激标志物升高相关。

3.3 脂质失调
脂质失调是动脉粥样硬化的基础。环境混合物可从多层面干扰脂质代谢。CAPs与O₃共暴露改变高果糖饮食大鼠心外膜脂肪组织代谢。混合车辆排放增加小鼠附睾脂肪垫重量和脂肪细胞肥大，并降低GLUT4和胰岛素受体表达。PM_2.5结合金属混合物与鞘脂和脂肪酸代谢途径改变相关。PFAS混合物增加LDL受体缺陷小鼠循环胆固醇富集脂蛋白，并诱导主动脉巨噬细胞向泡沫细胞样表型转化，PPARγ为潜在核心靶点。PFOS与PCB126共暴露增加肝脏脂质累积和氧化磷脂（OxPLs）含量。双酚类混合物与高密度脂蛋白（HDL）降低相关，HDL部分介导其与缺血性心脏病风险的关联。重金属混合物与甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）升高相关，且炎症细胞起中介作用。PAHs、有机磷阻燃剂和邻苯二甲酸酯混合物虽与缺血性心脏病风险正相关，但葡萄糖-脂质代谢并未显著介导整体混合物效应。

3.4 内皮功能障碍
内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期事件。PAH混合物增加小鼠血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和E-选择素表达。混合车辆排放上调这些黏附分子。CAPs与柴油废气共暴露增加循环VCAM-1并损害血管舒缩功能。室内粉尘与O₃联合暴露减少晚期内皮祖细胞（EPCs）数量，提示修复能力受损。道路粉尘与O₃共暴露增加内皮ICAM-1和VCAM-1表达，并损害乙酰胆碱介导的血管舒张。PM_2.5金属混合物上调心肌细胞ICAM-1。丙烯醛和1,3-丁二烯代谢物与反应性充血指数降低相关。PAH混合物剂量依赖性地损害HUVECs迁移和管形成。双酚混合物诱导内皮细胞凋亡，且与单独双酚A相比，死亡方式从坏死性凋亡转向凋亡。As和F共暴露增加VCAM-1、ICAM-1和正五聚蛋白3，降低一氧化氮产生。计算分析显示PI3K-Akt信号通路可能参与邻苯二甲酸酯和农药相关心血管毒性。PFOS与PCB126共暴露增加ICAM-1和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达，并具有协同效应。

3.5 表观遗传修饰
表观遗传机制包括DNA甲基化和非编码RNA。铅（Pb）和镉（Cd）共暴露与亚临床动脉粥样硬化相关，且DNA甲基化部分介导Pb与颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）的关系。空气污染物混合物（PM_2.5、PM₁₀、NO₂、SO₂）与CVD事件关联，但表观遗传孟德尔随机化仅针对单个污染物位点。多氯联苯（PCB）混合物在HUVECs中改变miRNA表达谱，包括miR-21、miR-31、miR-126等。TCDD与Aroclor1254共暴露在ApoE缺陷小鼠中改变肝脏miRNA表达，如miR-26a-5p、miR-193a-3p等。PAH代谢物混合物与循环miR-222和miR-146a水平正相关。邻苯二甲酸酯代谢物混合物与miR-146a、miR-125b和miR-222正相关，其中miR-146a部分介导邻苯二甲酸酯暴露与踝臂指数（ABI）的关联。

4. 证据整合与机制见解
目前证据在氧化应激、炎症激活和内皮功能障碍方面较为有力，且人和实验研究结果一致。脂质失调证据日益增加但仍较异质。表观遗传证据相对有限，多为横断面或替代标志物研究，因此应视为提示性而非确定性。环境混合物可能通过共同通路促进ASCVD，例如PAHs激活芳香烃受体（AhR）并与NF-κB相互作用，放大血管炎症。氧化应激是多种污染物的汇聚点，EDC混合物表现出非单调剂量反应。脂质失调涉及PPAR信号、氧化磷脂重塑和脂肪组织功能障碍。内皮功能障碍与RAS激活、PI3K-Akt通路有关。表观遗传改变可能是连接暴露和血管损伤的机制。然而，这种表观趋同性可能部分源于研究偏向：已充分研究的污染物和成熟通路被反复检验，而大量未知暴露的生物学效应仍被忽视。

5. 挑战与知识空白
现有证据存在重要局限性。研究在混合物组成、浓度范围、暴露途径和统计方法上具有高度异质性，WQS、BKMR等不同方法难以直接比较。许多流行病学研究为横断面设计，暴露评估依赖单次生物样本，无法反映长期累积暴露。不同生物基质和人群特征限制可比性。实验研究常使用高于环境相关水平的浓度、基因修饰动物和雄性动物，限制外推性。不同研究评估的生物标志物和心血管终点差异大，定量综合困难。此外，单一污染物衍生的机制在混合物中不一定成立，共暴露可能产生拮抗或协同交互。绝大多数环境化学物尚未被系统评估，微塑料和纳米塑料在混合物框架中缺乏符合纳入标准的研究。未来需要纵向设计、重复暴露测量、先进混合物统计方法和多组学整合，并发展人源化实验模型如诱导多能干细胞（iPSC）衍生心血管模型。

6. 结论
环境混合物通过诱导慢性炎症、氧化应激、脂质失调、内皮功能障碍和表观遗传重塑促进血管损伤。尽管化学组成和暴露来源差异显著，多种混合物似乎汇聚于有限的共享生物学过程。但这种趋同性需谨慎解读，可能反映研究偏倚。未来应加强暴露组学、多组学和机制实验的整合，以准确评估真实世界混合物暴露的心血管风险，并制定针对性的预防策略。