《Nature and Science of Sleep》：Associations Between Obstructive Sleep Apnea, Macro-Scale Glymphatic Coupling, and Episodic Memory Impairment in Middle-Aged and Older Adults
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**摘要**
**背景** 睡眠障碍在中老年人群中高度流行，是认知衰退的关键可调控危险因素。脑废物清除功能受损被假设为这一关联的基础，但临床证据仍然有限。研究人员利用全脑血氧水平依赖信号与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）的耦合（gB
**摘要**
**背景** 睡眠障碍在中老年人群中高度流行，是认知衰退的关键可调控危险因素。脑废物清除功能受损被假设为这一关联的基础，但临床证据仍然有限。研究人员利用全脑血氧水平依赖信号与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）的耦合（gBOLD-CSF coupling）作为宏观尺度液体清除动力学的非侵入性替代指标，探讨其在不同临床表型（包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）、失眠以及失眠与睡眠呼吸暂停共病（comorbid insomnia and sleep apnea, COMISA））中的关联，并阐明客观呼吸指标与主观失眠严重程度如何分别与领域特异性认知损害相关联。
**方法** 共纳入143名成人，分为四组：健康对照（healthy controls, HCs，n = 30）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA，n = 46）、失眠（n = 32）和失眠与睡眠呼吸暂停共病（COMISA，n = 35）。参与者接受家庭睡眠呼吸暂停检测、综合神经心理学评估和3.0 T磁共振成像。通过计算全脑皮层BOLD信号与fMRI采集底部层面脑脊液区域信号之间的峰值负互相关，量化gBOLD-CSF耦合强度。
**结果** 与健康对照相比，睡眠障碍个体表现出显著降低的gBOLD-CSF耦合强度（所有经Bonferroni校正的p < 0.05）。这种减弱与年龄增长（r = 0.185, p = 0.027）和更严重的整体睡眠紊乱（以更高的PSQI总分表示，r = 0.261，经FDR校正的p = 0.012）相关。利用熵平衡（entropy balancing, EBAL）加权数据集，结构方程模型显示，在伴有睡眠呼吸暂停的参与者（OSA和COMISA）中，降低的gBOLD-CSF耦合强度统计学中介了夜间缺氧与情景记忆缺陷之间的关系。具体而言，升高的呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）、氧减饱和指数（oxygen desaturation index, ODI）以及血氧饱和度低于90%的总睡眠时间百分比（T90）与耦合值向零的正向偏移相关（所有a系数 > 0, p < 0.05），代表类淋巴耦合强度减弱。这种减弱的耦合反过来预测了更差的延迟情景记忆（AVLT-20分钟延迟回忆；间接效应：AHI，?0.029；ODI，?0.079；T90，?0.111）。值得注意的是，这些缺氧参数对记忆巩固的直接效应不显著。相比之下，即使在调整抑郁负担后，失眠-执行功能模型中也未发现显著的类淋巴中介通路。
**结论** 总之，gBOLD-CSF耦合特征性地追踪不同睡眠障碍亚型，在患有OSA、失眠和COMISA的中老年人中显示出显著降低。研究结果表明，呼吸事件相关的缺氧应激与类淋巴损伤相关的延迟情景记忆缺陷易感性增加有关，强调跨学科睡眠干预可能是保持脑废物清除和缓解认知衰老的一种有前景的策略。
**关键词**：阻塞性睡眠呼吸暂停；失眠；脑废物清除；类淋巴系统；情景记忆；认知衰老
**中老年人阻塞性睡眠呼吸暂停、宏观尺度类淋巴耦合与情景记忆损害关联研究解读**
**一、研究背景与问题**
睡眠是维持大脑稳态和认知轨迹的基本生理过程，在衰老大脑中尤为重要。睡眠不仅具有恢复功能，还促进代谢废物和神经毒性蛋白的清除，是对抗年龄相关神经退行性变的关键防御机制。因此，睡眠障碍已成为认知衰退和痴呆的高流行但可调控的危险因素。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）和失眠障碍在老年人群中极为常见，据估计40%至70%的老年人患有慢性睡眠问题，其中OSA与失眠共病（comorbid insomnia and sleep apnea, COMISA）尤为普遍。与单一疾病相比，COMISA成人患者表现出更严重的日间功能损害、更高的心血管负担和增加的死亡率。
类淋巴系统是脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）介导的间质溶质清除的关键通路，其活性高度依赖睡眠。在睡眠期间，CSF流动清除神经毒性蛋白（最显著的是淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）和tau蛋白）进入引流通路。累积证据表明，睡眠结构破坏、反复缺氧和睡眠碎片化——这些是OSA和失眠的标志性特征——严重损害类淋巴清除效率。在中老年人中，这种受损的清除触发恶性循环：代谢废物积累加剧神经损伤和髓鞘异常，最终表现为进行性认知衰退。
鉴于睡眠障碍是可治疗的，识别该人群体内类淋巴功能障碍为早期临床干预以保护认知功能提供了关键窗口。然而，尽管具有临床潜力，不同睡眠障碍表型中类淋巴功能障碍的特征仍然知之甚少。迄今为止，尚无研究系统比较OSA、失眠和COMISA中老年人之间的gBOLD-CSF耦合，也未阐明是否存在不同的病理生理通路导致各自不同的认知后果。因此，本研究旨在表征三种不同睡眠障碍临床表型（OSA、失眠和COMISA）中的gBOLD-CSF耦合，并绘制其机制分流的特定认知领域通路。研究基于神经病理学和神经解剖学证据，建立了两个独立、机制驱动的结构方程模型（structural equation modeling, SEM）框架：（1）对于缺氧相关表型（OSA和COMISA）：夜间呼吸紊乱会损害gBOLD-CSF耦合，选择性加速延迟情景记忆衰退（特别是AVLT-20分钟延迟回忆），因为内侧颞叶和海马巩固网络对缺氧应激和代谢废物积累高度脆弱；（2）对于过度觉醒相关表型（失眠和COMISA）：慢性皮层过度觉醒和睡眠碎片化会损害整体脑清除动力学。由于过度觉醒相关应激特征性地改变前额叶皮层完整性，执行功能（特别是TMT-B表现）被预先选择为主要结构终点。该研究发表在《Nature and Science of Sleep》期刊上。
**二、研究设计与方法**
该研究为横断面设计，于2023年9月至2025年11月期间连续招募中老年睡眠障碍患者和健康对照。参与者来源于三个渠道：神经内科、睡眠中心以及通过社区健康筛查和广告招募的常规体检志愿者。研究方案经无锡市人民医院伦理委员会批准（机构审查委员会批准号：KY22080）。纳入标准包括：（1）年龄50-80岁；（2）右利手；（3）教育程度≥小学水平；（4）愿意接受整夜睡眠检测；（5）完成标准化临床评估；（6）能够耐受磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）扫描。排除标准包括重大神经、神经外科或精神疾病史、入组前3个月内使用影响睡眠的药物、酒精或药物滥用史、MRI禁忌症。
最终样本包括143名参与者：30名健康对照（healthy controls, HCs），46名OSA患者，32名失眠患者和35名COMISA患者。参与者接受家庭睡眠呼吸暂停检测（home sleep apnea testing, HSAT），使用SoMNOlab2系统（Weinmann Medical Technology, Hamburg, Germany）记录至少7小时。呼吸事件相关缺氧应激通过标准参数全面表征，包括呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）、氧减饱和指数（oxygen desaturation index, ODI）、最低SpO?、平均SpO?以及血氧饱和度低于90%的总睡眠时间百分比（T90）。所有数据由认证睡眠技师手动评分。
神经心理学评估在MRI扫描前约1小时进行，包括：蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估整体认知；听觉词语学习测试-即时回忆（AVLT-IR）和20分钟延迟回忆（AVLT-20 min DR）评估情景记忆；连线测试A（TMT-A）和Stroop颜色词语测试A和B评估注意力；连线测试B（TMT-B）和Stroop-C评估执行功能；画钟测试（CDT）评估视空间功能；17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估情绪状态。
MRI扫描使用MAGNETOM Prisma 3.0 T MRI扫描仪（Siemens Healthcare, Erlangen, Germany）配备64通道头线圈。静息态功能MRI（rs-fMRI）数据使用梯度回波平面成像（GRE-EPI）序列采集，参数为TR = 1500 ms，TE = 31 ms，FA = 70°，FOV = 211 mm×211 mm，矩阵大小 = 88×88，层厚 = 2.4 mm，60层，总采集时长7分40秒。数据预处理使用RESTplus工具包和SPM12，包括去除前10个体积、时间层校正、头动校正、配准到MNI152空间、去线性趋势、空间平滑和高斯核平滑。为保留CSF流入和全局BOLD信号，未进行干扰协变量回归。
**三、研究结果**
**1. 参与者人口统计学和临床特征**：经图像预处理和质量控制后，12名参与者（9名睡眠障碍者和3名健康对照）因头动过大（> 2.5 mm平移或> 2.5°旋转）被排除。最终样本143人：HC组30人（平均年龄60.67 ± 6.74岁；16名女性），OSA组46人（平均年龄60.07 ± 6.89岁；21名女性），失眠组32人（平均年龄62.82 ± 6.44岁；21名女性），COMISA组35人（平均年龄62.45 ± 6.76岁；16名女性）。四组间年龄、性别、教育程度和糖尿病史无显著差异（p > 0.05）。OSA组BMI高于失眠组（p < 0.001），高血压患病率高于健康对照组（p = 0.008）。所有睡眠障碍组的白质高信号比健康对照组更严重（所有p < 0.001）。
**2. 认知表现的组间差异**：Kruskal-Wallis H检验显示多个认知指标存在显著组间差异。COMISA参与者在AVLT-20 min DR上表现差于失眠组（p = 0.047）。失眠组和COMISA组的TMT-B表现显著慢于健康对照组（p = 0.006至0.009）。OSA组在CDT上表现优于失眠组（p = 0.039）。OSA组的HAMD-17评分低于失眠组（p = 0.019）和COMISA组（p < 0.001）。
**3. gBOLD-CSF耦合的组间差异**：基于20名随机选择参与者的评估者间可靠性分析显示ICC值为0.867（95% CI: 0.699–0.945, p < 0.001），确认了手动定义CSF ROI的高可重复性和客观性。分裂半可靠性分析显示gBOLD-CSF耦合指标在整个扫描期间保持稳定（r = 0.723, p < 0.001）。单因素方差分析显示四组间gBOLD-CSF耦合存在显著差异（F = 13.333, p < 0.001, partial η2 = 0.224）。在应用EBAL加权数据集后，组间差异仍然高度稳健（F = 29.25, p < 0.001, partial η2 = 0.387）。事后两两比较显示，所有睡眠障碍组（OSA、失眠和COMISA）的gBOLD-CSF耦合强度均显著低于健康对照组（所有Bonferroni校正p < 0.05）。COMISA组的耦合强度显著低于单纯OSA组（p = 0.005）和单纯失眠组（p = 0.001），而单纯OSA组和单纯失眠组之间无显著差异。Cohen's d值范围为0.63至1.52，表明中到大的组间差异。
**4. gBOLD-CSF耦合与睡眠指标及认知-情感表现的关联**：在所有参与者中，gBOLD-CSF耦合与年龄呈弱正相关（r = 0.185, p = 0.027）。Spearman相关分析显示，较不显著的负耦合值（表示较弱的流体动力学）与升高的PSQI总分（r = 0.227, FDR校正p = 0.018）和ISI评分（r = 0.184, FDR校正p = 0.042）显著正相关。经协变量调整后，仅PSQI与gBOLD-CSF耦合的关联保持显著（r = 0.261, p = 0.004, FDR校正p = 0.012）。在睡眠障碍患者中，gBOLD-CSF耦合与MoCA评分呈负相关（Spearman r = ?0.316, p = 0.001），协变量调整后仍显著（partial r = ?0.210, p = 0.036），而健康对照组中未观察到这种关联。
**5. 睡眠障碍亚型中的疾病特异性关联模式**：在合并OSA和COMISA组中，偏相关分析显示gBOLD-CSF耦合与OSA严重程度指标显著相关，包括与AHI（r = 0.397, p = 0.001）、ODI（r = 0.338, p = 0.007）和T90（r = 0.337, p < 0.001）正相关，与最低SpO?负相关（r = ?0.305, p = 0.021）。在认知指标中，FDR校正后仅AVLT-20 min DR与gBOLD-CSF耦合的关联保持显著（r = ?0.367, p = 0.02）。在EBAL加权数据集上进行的SEM显示，在OSA或COMISA参与者中（n = 81），较高的AHI、ODI和T90与gBOLD-CSF耦合向零的正向偏移显著相关（所有a路径系数 > 0, p < 0.05），表明类淋巴耦合强度减弱。这种减弱的耦合反过来预测更差的延迟情景记忆（所有b路径系数 < 0, p < 0.001）。通过gBOLD-CSF耦合确认了显著的间接统计中介轨迹：AHI（间接效应 = ?0.092, 95% CI [?0.183, ?0.014]）、ODI（间接效应 = ?0.079, 95% CI [?0.168, ?0.008]）和T90（间接效应 = ?0.111, 95% CI [?0.217, ?0.010]）。这些缺氧指标对记忆表现的直接效应不显著。相比之下，在失眠和COMISA亚组中，未发现显著的类淋巴中介通路将ISI、gBOLD-CSF耦合和TMT-B联系起来，即使在调整HAMD-17评分后亦然。
**四、讨论与结论**
本研究发现，与健康对照相比，OSA、失眠和COMISA组的gBOLD-CSF耦合强度显著降低。值得注意的是，单纯OSA组和单纯失眠组之间耦合强度降低程度相当，这表明类淋巴功能障碍作为汇聚的神经生物学终点——不同睡眠病理共享的代谢衰竭常见通路。COMISA组表现出比任一单纯疾病更显著的耦合缺陷，提示协同的“双重打击”效应。研究还发现gBOLD-CSF耦合强度与年龄增长和更严重的整体睡眠紊乱相关。在OSA和COMISA组中，gBOLD-CSF耦合介导了夜间缺氧与延迟情景记忆缺陷之间的关系，支持类淋巴功能障碍作为连接睡眠呼吸障碍与记忆损害的统计中介。值得注意的是，这种关联对延迟回忆具有特异性，而即时回忆相对保留，表明类淋巴功能障碍可能优先影响记忆巩固而非初始编码或获取过程。与失眠-执行功能模型相比，未发现失眠严重程度与gBOLD-CSF耦合之间的稳定关联，这可能与失眠的异质性影响、替代机制介导以及主观报告与客观生理变化的脱节有关。
**研究结论**：总之，本研究证明改变的gBOLD-CSF耦合特征性地追踪不同睡眠障碍表型，并作为连接中老年人呼吸事件相关缺氧应激与情景记忆巩固缺陷的重要部分中介。这些发现表明，探索宏观尺度类淋巴通路为早期风险分层提供了框架，强调跨学科睡眠健康管理可能是保持脑废物清除和缓解认知衰老的一种有前景的策略。
