《Neurodegenerative Disease Management》：Donanemab for early symptomatic AD in the UK-indicated population: safety and efficacy in those who are non-carriers or heterozygous for APOE ε4
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摘要翻译：
**背景**：Donanemab在英国（UK）获批用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，仅限于载脂蛋白E（APOE）ε4非携带者或杂合子成人患者。
**目的**：评估donanemab在英国适应症人群中的安全性和疗效。
**方
摘要翻译：
**背景**：Donanemab在英国（UK）获批用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，仅限于载脂蛋白E（APOE）ε4非携带者或杂合子成人患者。
**目的**：评估donanemab在英国适应症人群中的安全性和疗效。
**方法**：对来自合并TRAILBLAZER-ALZ和TRAILBLAZER-ALZ 2人群中的APOE ε4非携带者或杂合子进行事后分析，分别评估安全性和疗效。
**结果**：至第76周，安慰剂组和donanemab组分别有13/825（1.6%）和170/816（20.8%）参与者发生淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）-水肿/渗出，96/825（11.6%）和218/816（26.7%）参与者发生ARIA-微出血/浅表铁质沉着症，3/825（0.4%）和67/816（8.2%）参与者发生输注相关反应。Donanemab在多个临床量表上显著减缓了疾病进展，包括通过临床痴呆评定量表-总体评分（CDR-G）测量的进展至下一阶段的相对风险降低40.3%（p < 0.0001）。80.8%接受donanemab治疗的参与者实现了淀粉样蛋白清除。
**结论**：在英国适应症人群中，排除APOE ε4纯合子降低了但并未消除donanemab的ARIA风险。治疗在第76周减缓了疾病进展并减少了脑淀粉样蛋白斑块。因此，donanemab治疗需要进行结构化的风险-获益讨论和适当的监测。
**临床试验注册**：ClinicalTrials.gov，NCT03367403，https://clinicaltrials.gov/study/NCT03367403（TRAILBLAZER-ALZ）和NCT04437511，https://clinicaltrials.gov/study/NCT04437511（TRAILBLAZER-ALZ 2）。
论文解读：**一、研究背景与目的**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知和功能能力丧失为特征，最终导致严重残疾和对他人的照护依赖。AD是全球痴呆症的主要病因，在全球约5700万痴呆症患者中占60%–70%，在英国约98万痴呆症患者中同样占主导地位。痴呆症一直是英国的主要死因之一。AD研究和疾病修饰疗法开发主要聚焦于脑内异常β-淀粉样蛋白（β-amyloid）的积累，β-淀粉样蛋白斑块是AD的标志性病理特征。在donanemab问世之前，AD治疗仅限于对症治疗（乙酰胆碱酯酶抑制剂和美金刚），这些药物能够减轻与疾病相关的认知和行为症状，但不能影响致病性病理过程或疾病轨迹。
Donanemab是一种针对仅存在于脑淀粉样斑块中的特定形式β-淀粉样蛋白的单克隆抗体，临床前研究已证明其可通过小胶质细胞介导的吞噬作用帮助清除斑块。在关键的III期TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，donanemab显著降低了脑淀粉样蛋白水平，并减缓了认知和功能衰退的进展。然而，在合并的安慰剂对照试验中，37%接受donanemab治疗的参与者经历了任何类型的淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），包括ARIA-水肿/渗出（ARIA-E）和ARIA-出血（ARIA-H）。ARIA是淀粉样蛋白靶向治疗的常见不良事件，且风险随载脂蛋白E ε4（APOE ε4）等位基因剂量增加而升高。为优化安全性并尽量减少伤害，包括英国在内的多个司法管辖区已将donanemab许可用于治疗APOE ε4非携带者或杂合子且已确认β-淀粉样蛋白病理证据的轻度认知障碍和轻度痴呆成人患者。鉴于原始研究未将APOE ε4基因型纳入选择标准，有必要在排除APOE ε4纯合子后进一步评估donanemab的安全性和疗效。本研究旨在评估donanemab在英国适应症人群（即APOE ε4非携带者或杂合子）中的安全性和有效性，这是首个针对可在英国接受治疗的受试者群体描述donanemab安全性的同行评审出版物。
**二、主要技术方法**
本研究为事后分析（post-hoc analysis），安全性分析采用来自TRAILBLAZER-ALZ和TRAILBLAZER-ALZ 2两项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验的合并数据，疗效分析采用TRAILBLAZER-ALZ 2试验数据。参与者按1:1比例随机接受donanemab（前三次剂量700 mg，此后1400 mg）或安慰剂，每4周静脉注射一次，研究持续76周。淀粉样蛋白清除定义为<24.1 Centiloids，与视觉阴性的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）一致。所有分析均采用描述性统计和多种统计模型：自然三次样条模型（Natural Cubic Spline Model with 2 Degrees of Freedom，NCS2）用于除CDR-SB外的所有临床结局；混合效应模型重复测量（mixed model for repeated measures，MMRM）用于评估CDR-SB、血浆P-tau217、淀粉样蛋白PET和容积磁共振成像（vMRI）；协方差分析（ANCOVA）用于tau分析。时间性进展分析采用Cox比例风险模型、广义线性混合模型（GLMM）和时间进展重复测量模型（Time-PMRM）。
**三、研究结果**
**3.1 试验参与者**
安全性分析人群包括来自合并试验的825名安慰剂和816名donanemab参与者。疗效分析人群包括来自TRAILBLAZER-ALZ 2的730名安慰剂和717名donanemab治疗参与者。其中低-中tau病理亚群包括安慰剂组494人和donanemab组498人。治疗组间基线特征相似，停药率也相当（安慰剂组21.1%，donanemab组26.5%），最常见停药原因为受试者撤回同意。
**3.2 安全性**
接受安慰剂的参与者中82.4%报告了治疗期间出现的不良事件，donanemab组为89.0%。安慰剂组和donanemab组死亡发生率分别为1.2%和1.7%。ARIA-E或ARIA-H在安慰剂组105人（12.7%）和donanemab组266人（32.6%）中发生。ARIA-E在donanemab组170人（20.8%）中发生，安慰剂组为13人（1.6%）。ARIA-H在donanemab组218人（26.7%）中发生，安慰剂组为96人（11.6%）。在donanemab治疗组中，0.7%的APOE ε4非携带者和1.7%的杂合子因ARIA导致严重结局。原始TRAILBLAZER-ALZ 2试验报告了donanemab组的三例死亡发生在严重ARIA发作之后，其中两名参与者为APOE ε4杂合子携带者，一名为非携带者。输注相关反应在donanemab组67人（8.2%）中发生，安慰剂组为3人（0.4%）。
**3.3 临床结局**
在英国适应症人群中，donanemab在多个临床量表上显著减缓了疾病进展。在第76周，综合AD评定量表（iADRS）的LSM CFB差异为3.38分（p < 0.001），代表疾病进展减缓24.9%。CDR-SB的LSM CFB差异为-0.77分，临床进展减缓31.5%。ADAS-Cog13和ADCS-iADL量表也观察到类似结果。低-中tau人群中观察到数值上更大的治疗差异，提示在疾病更早期启动治疗可获得更大临床获益。
**3.4 时间性分析**
在18个月试验期间，与安慰剂相比，donanemab治疗使疾病进展至下一阶段的相对风险降低40.3%（CDR-G风险比：0.597；p < 0.0001），进展至中度或重度AD的风险降低48.0%。iADRS和CDR-SB的MWPC风险分别降低31.7%和36.2%。在第76周，donanemab治疗使iADRS和CDR-SB的疾病进展分别延迟2.86个月和5.82个月。估计39%接受donanemab治疗的参与者在1年时保持临床稳定（CDR-SB无下降），而安慰剂组为25%（p < 0.00001）。
**3.5 生物标志物**
在第76周，donanemab治疗使脑淀粉样斑块水平降低90.39 Centiloids，安慰剂组降低1.15 Centiloids。淀粉样蛋白清除率在donanemab组第24周为32.5%，第52周为69.5%，第76周为80.8%。达到治疗完成标准的参与者在第24、52和76周分别为19.0%、50.1%和73.1%。Donanemab治疗显著降低了血浆P-tau217水平，在第76周时降低39.5%，而安慰剂组增加3.1%。AD特征加权的颞叶新皮层tau SUVR与安慰剂相比无统计学显著差异。容积磁共振成像（vMRI）显示donanemab治疗组全脑体积下降更大、海马体积下降更小、脑室体积增加更大。
**四、讨论要点与结论**
本分析的主要安全性发现是，排除APOE ε4纯合子降低了但并未消除ARIA风险。ARIA是淀粉样蛋白靶向治疗（包括donanemab和lecanemab）的常见、严重且可能危及生命的类效应。研究结果强调了在接受淀粉样蛋白靶向治疗的患者中进行结构化MRI监测和对症状及时临床响应的必要性。ARIA首次事件后继续用药的复发率（非携带者ARIA-E复发率32.4%，杂合子26.7%）为治疗决策提供了循证参考。在伴随抗血栓药物使用方面，接受donanemab的参与者中，使用与未使用抗血栓药物者的ARIA-E和ARIA-H发生率相似，但部分亚组样本量较小，需谨慎解读。研究局限性包括事后分析性质、缺乏多重性调整可能增加I类错误率，以及潜在的幸存者或停药偏倚。
**结论**：对来自TRAILBLAZER-ALZ 2试验的APOE ε4非携带者和杂合子参与者的亚群分析表明，ARIA仍是donanemab治疗的风险，提示持续需要进行结构化MRI安全监测、在符合条件人群中进行审慎选择以及个体化风险-获益讨论。与安慰剂相比，donanemab治疗显著减缓了临床进展，降低了进展至更严重阶段的风险，并增加了1年内临床稳定的可能性，这与AD患者及其照护者的治疗期望一致。
