《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Wnt/β-Catenin Signaling in Diabetic Complications: Mechanisms and Therapeutic Potential
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摘要：糖尿病并发症由慢性高血糖及复杂的发病机制驱动，是全球重大健康挑战，但组织特异性损伤与修复的基础仍不明确。Wnt/β-catenin信号已被证实是这些并发症中的重要调节因子，但其作用高度依赖背景环境，在某些组织中促进病理性重塑，而在其他组织中则损害修复。本
摘要：糖尿病并发症由慢性高血糖及复杂的发病机制驱动，是全球重大健康挑战，但组织特异性损伤与修复的基础仍不明确。Wnt/β-catenin信号已被证实是这些并发症中的重要调节因子，但其作用高度依赖背景环境，在某些组织中促进病理性重塑，而在其他组织中则损害修复。本综述的独特之处在于整合了关于Wnt/β-catenin信号在六大糖尿病并发症中双重且往往相反作用的现有证据：糖尿病肾病（DN）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病皮肤溃疡（DCU）、糖尿病心肌病（DCM）、糖尿病神经病变和糖尿病骨质疏松（DOP）。研究人员首先概述每种并发症的主要病理特征和临床意义，强调反复观察到的现象：高血糖常导致DN、DR和DCM中该通路的异常激活，从而促进上皮-间质转化、细胞外基质积聚、纤维化、炎症和病理性血管生成。相比之下，研究人员随后审视Wnt/β-catenin信号被抑制的情况，尤其是在DCU、DOP以及某些形式或阶段的糖尿病周围神经病变（DPN）中，导致伤口愈合受损、骨形成减少和神经再生缺陷。随后研究人员分析了这些分歧效应背后的细胞类型和阶段特异性机制，包括与氧化应激、肾素-血管紧张素系统和转化生长因子-β信号的交叉对话。在详细讨论新兴治疗策略（如靶向LRP6的生物制剂、小分子调节剂以及源自中药的制剂）之后，研究人员总结了临床前证据，表明经过精细调节的、背景特异性的Wnt/β-catenin调节可改善病理和功能结局。本综述旨在阐明Wnt/β-catenin信号与糖尿病并发症之间的潜在机制联系，并指导考虑其组织特异性和阶段特异性效应的合理新疗法开发。
Wnt/β-Catenin与糖尿病并发症
Wnt/β-Catenin与糖尿病肾病
糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最严重的并发症之一，常进展为终末期肾病。临床上，DN以持续性白蛋白尿、肾小球滤过率进行性下降和心血管事件风险增加为特征。组织病理学上，表现为肾小球基底膜增厚、系膜扩张（由细胞外基质（ECM）积聚和系膜细胞增殖驱动）、足细胞损伤，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。DN的发生发展涉及多因素，包括慢性高血糖、血流动力学改变、氧化应激、炎症和促纤维化信号。Wnt/β-catenin通路在DN中发挥关键作用，尤其在系膜细胞（MC）功能障碍、足细胞损伤和肾小管细胞损伤中。高糖（HG）激活该通路，在T1DM和T2DM动物模型的肾脏中，多种经典Wnt配体和β-catenin上调。HG也激活人肾近端肾小管上皮细胞（HRPTCs）中的Wnt/β-catenin信号，而靶向LRP6的单克隆抗体阻断Wnt信号并通过减少肾脏炎症、纤维化和白蛋白尿改善DN。许多研究报道Wnt/β-catenin过度激活与DN进展相关，而另一些研究则表明Wnt/β-catenin的抑制也促进肾损伤和纤维化。
Wnt/β-Catenin与DN中系膜细胞损伤
系膜细胞（MCs）为肾小球毛细血管袢提供结构支持，维持系膜基质，分泌可溶性因子，并通过收缩性调节毛细血管血流。MC损伤是DN的关键因素，与HG诱导的增殖、凋亡、炎性细胞因子浸润和ECM积聚相关。HG通过下调Wnt/β-catenin信号诱导MC凋亡和纤维化。Lin等人显示HG降低Wnt4/Wnt5a和核β-catenin表达，同时增加caspase-3活性和MC凋亡。β-catenin过表达减弱HG诱导的caspase-3激活、PARP裂解和凋亡。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，GSK-3β抑制剂（BIO）和辛伐他汀恢复Wnt/β-catenin信号并逆转糖尿病诱导的MC凋亡，表明β-catenin稳定性对MC稳态至关重要。氧化应激也参与MC损伤。HG激活Ras/Rac1，增加活性氧，激活GSK-3β，抑制Wnt/β-catenin信号，导致caspase-3激活和PARP裂解。超氧化物介导的β-catenin去稳定进一步加重HG应激MCs中的凋亡。Wnt/β-catenin信号还调节MCs中TGF-β1驱动的纤维化。HG升高TGF-β1和纤连蛋白表达，同时下调Wnt/β-catenin。恢复β-catenin减弱HG诱导的c-Jun介导的TGF-β1纤维化，GSK-3β抑制（BIO或SB216763）挽救β-catenin水平并减少糖尿病大鼠的纤维化基因表达。相反，其他报道提示Wnt/β-catenin激活通过促进MC增殖、凋亡和ECM积聚驱动DN。在STZ诱导的糖尿病大鼠肾组织中观察到Wnt/β-catenin激活。HG诱导多种Wnt配体，激活Wnt/β-catenin信号，增加肾小球MCs中的β-catenin。阻断该通路通过减少HG诱导的增殖和ECM积聚减轻DN进展。Chen等人进一步显示β-catenin过表达增加MC凋亡。这些差异可能反映实验模型、疾病阶段或通路激活幅度/持续时间的不同。总体而言，Wnt/β-catenin似乎以剂量和背景依赖的方式起作用：适度激活可能具有保护性，而持续或过度激活促进损伤。
Wnt/β-Catenin与DN中足细胞功能障碍
足细胞覆盖肾小球基底膜（GBM）外表面，与肾小球内皮细胞和GBM共同构成肾小球滤过屏障（GFB），对限制蛋白质滤过至关重要。在DN中，足细胞损伤被广泛认为是滤过受损和蛋白尿的主要驱动因素。证据表明，β-catenin活性不足和过度均可损伤足细胞，表明Wnt/β-catenin信号具有双重、背景依赖的作用。体外研究表明Wnt/β-catenin信号调节足细胞运动、粘附、凋亡和分化。适当的β-catenin水平是正常足细胞功能所必需的，而过度激活促进DN中的足细胞功能障碍。在DN患者和小鼠模型的足细胞中观察到Wnt1、Wnt2b、Wnt4、Wnt16和核β-catenin增加。药理学激活β-catenin诱导野生型小鼠足突融合和白蛋白尿，但在β-catenin敲除小鼠中无此作用。在蛋白尿足细胞损伤模型中，体内Wnt1过表达加重白蛋白尿，而Dickkopf-1（DKK1）介导的Wnt/β-catenin抑制恢复足细胞功能并减少白蛋白尿。这些发现 implicating Wnt/β-catenin激活在足细胞损伤和蛋白尿中。HG激活足细胞中的Wnt/β-catenin信号，可能通过增加Wnt配体或稳定β-catenin，导致下游靶标转录。报道的靶标包括Snail1、淋巴增强因子1（LEF1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP-1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、肾素-血管紧张素系统（RAS）和瞬时受体电位阳离子通道6（TRPC6）。足细胞上皮-间质转化（EMT）与DN中的蛋白尿和肾纤维化相关。Wnt/β-catenin激活诱导Snail，通过抑制E-钙粘蛋白和诱导分化抑制剂1促进EMT。LEF1与β-catenin相互作用并通过正反馈环增强Wnt信号。在DN患者和小鼠模型的足细胞中检测到EMT标志物（PAI-1、FSP-1、MMP-9）增加。PAI-1是Wnt/β-catenin的直接靶标，可能介导纤维化效应。Wnt/β-catenin激活可能通过诱导肾内RAS成分促进足细胞损伤。Zhou等人显示多个RAS基因（包括AGT、肾素、ACE、AT1和AT2）是Wnt/β-catenin信号的直接靶标，抑制该通路抑制RAS激活并改善蛋白尿和肾损伤。Sirtuin 6通过抑制Wnt1/β-catenin通路和阻断RAS激活保护足细胞。Wnt/β-catenin信号的下游效应因子（包括Snail1、MMPs、FSP-1和PAI-1）也促进细胞迁移。足细胞迁移增加削弱对GBM的粘附并有利于脱离。Wnt/β-catenin信号还通过激活TRPC6（一种关键钙渗透通道）降低足细胞活力。TRPC6激活导致过度钙内流，导致足突融合、足细胞凋亡和肾小球损伤。β-catenin还可促进Wilms瘤1（WT1）的泛素介导降解，导致足细胞去分化和间质转化。WT1对维持成体足细胞分化状态至关重要，并驱动足细胞特异性基因（如nephrin和podocalyxin）的表达。另一项研究报道Wnt/β-catenin激活上调泛素羧基末端水解酶1（UCH-L1），增强足细胞迁移并破坏关键蛋白。额外证据表明Wnt/β-catenin激活通过抑制关键裂孔隔膜（SD）蛋白破坏SD完整性。Nephrin和podocalyxin是维持GFB完整性所需的主要SD成分。在足细胞中，Wnt/β-catenin介导的nephrin抑制似乎通过Snail诱导和WT1抑制发生。也存在矛盾结果。足细胞特异性β-catenin敲除小鼠和足细胞特异性DKK1过表达小鼠与STZ诱导的糖尿病对照相比，表现出白蛋白尿和系膜扩张增加。相反，在足细胞中表达稳定β-catenin的小鼠出现早期GBM改变，随后出现晚期白蛋白尿和对肾小球损伤的更大易感性。这些发现表明，在DN中，Wnt/β-catenin的抑制和激活均可加重肾损伤。在培养的足细胞中，β-catenin缺失增加分化标志物和粘附性，但也增加凋亡易感性，表明通路抑制可能通过促进凋亡损伤足细胞。这与阿霉素（ADR）诱导的足细胞损伤模型形成对比，后者中β-catenin敲除或DKK1治疗恢复足细胞功能并减少白蛋白尿。差异可能反映慢性糖尿病损伤（15周）与急性ADR损伤（4天）之间的差异。总体而言，当前证据支持Wnt/β-catenin信号在DN足细胞调节中具有双重、背景依赖的作用。
Wnt/β-Catenin与DN中肾小管细胞损伤
除足细胞和MCs外，肾小管细胞也是DN发展的核心。肾小管上皮-间质转化促进肾小管间质纤维化，这是DN的特征性病理改变，也是导致终末期肾衰竭的常见最终途径。在培养的人肾近端肾小管细胞（HRPTCs）中，HG增加胞质β-catenin并激活Wnt/β-catenin信号。这种激活诱导下游靶基因如Snail和Twist的表达，促进EMT，并上调间质标志物包括纤连蛋白、波形蛋白和α-SMA。作为肾小管EMT的关键转录因子，Snail和Twist可能介导Wnt/β-catenin激活的部分促纤维化作用。Lee等人显示β-catenin特异性siRNA逆转HG诱导的肾小管细胞EMT，支持Wnt/β-catenin在该过程中的直接作用。Tian等人进一步证明β-catenin作为Smad共因子参与TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞EMT。在DN模型中，Wnt/β-catenin信号也在近端肾小管上皮细胞中被激活，伴随CTGF和纤连蛋白增加。用中和抗体阻断LRP6抑制通路激活并减少DN动物模型中的ECM积聚和蛋白尿， implicating Wnt/β-catenin在肾小管间质纤维化中。西格列汀抑制DN中的Wnt/β-catenin信号并减轻肾小管间质转分化和纤维化。最近研究进一步扩展了Wnt/β-catenin信号与肾纤维化的机制联系。该通路过度激活已显示通过微生物来源的色氨酸代谢介导的AhR信号在啮齿动物和人类中诱导肾纤维化，提示肠-肾代谢信号可能通过Wnt/β-catenin激活放大肾小管损伤和纤维化。此外，m6A RNA甲基化通过上调β-catenin信号驱动肾纤维化，表明表观转录调控可能促进持续通路激活。新兴证据表明髓系来源的Wnt在肾纤维化过程中巨噬细胞和成纤维细胞激活中不可或缺，强调Wnt/β-catenin介导的纤维发生不仅限于肾小管上皮细胞，还涉及肾微环境内的广泛细胞间通讯。Wnt/β-catenin信号在DN中似乎发挥双相作用，跨研究的看似矛盾发现可通过阶段和阈值依赖模型统一。在该模型中，Wnt/β-catenin活性在三个功能范围内运作：支持正常肾稳态的基础范围、可能在早期糖尿病应激期间短暂保护肾细胞的中间适应范围，以及变为致病性的高或持续范围。当信号接近基础水平时，活性不足可能损害系膜细胞和足细胞的细胞存活和应激抵抗；当信号升至适应中间范围时，可能有助于在短期高血糖应激下保持细胞完整性；然而，一旦激活超过临界阈值或维持较长时间，则促进凋亡、去分化、增殖、细胞外基质积聚、上皮-间质转化和肾小管间质纤维化。该框架有助于解释为何在不同实验环境中β-catenin活性降低和过度均与损伤相关。研究人员提出，明显差异主要反映疾病阶段、葡萄糖负荷、暴露持续时间、细胞类型以及通路激活的幅度和持续性的差异，而非真正的矛盾。因此，治疗策略应旨在将Wnt/β-catenin信号恢复到最佳范围，而非无差别阻断该通路。
Wnt/β-Catenin与糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变（DR）是DM的常见眼部并发症，是成人失明和视力损害的主要原因。它是一种慢性进行性视网膜微血管疾病，以持续神经血管功能障碍、血-视网膜屏障破坏以及长期高血糖诱导的视网膜炎症和氧化应激为特征。临床上，DR通常分为非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）。NPDR为早期阶段，以毛细血管通透性增加、微动脉瘤、视网膜出血、硬性渗出、棉絮斑、黄斑缺血和黄斑水肿为特征。PDR为晚期阶段，以病理性视网膜新生血管为标志，可能导致玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离和严重视力丧失。异常激活的Wnt/β-catenin信号已被 implicating 在糖尿病视网膜病变中。与正常对照相比，NPDR患者视网膜切片中β-catenin水平升高。在实验模型中，Akita小鼠和STZ诱导的糖尿病大鼠（代表NPDR样改变）以及氧诱导视网膜病变（增殖性视网膜病变模型）中，β-catenin和LRP5/6升高。DR患者血清和玻璃体DKK-1水平较非糖尿病或非DR受试者降低。由于DKK-1是Wnt/β-catenin信号的内源性拮抗剂，其降低可能有利于通路过度激活；相应地，玻璃体内注射DKK-1抑制DR动物模型中的视网膜炎症、血管渗漏和新生血管。Wnt/β-catenin信号与氧化/硝化应激存在双向关系：慢性高血糖诱导氧化应激，可激活Wnt/β-catenin；而Wnt/β-catenin激活又通过下调SOD1和SOD2加剧氧化负担，形成前馈环。在视网膜新生血管方面，Wnt/β-catenin是视网膜血管发育的关键调节因子，并通过上调VEGF（作为其下游靶标）促进病理性血管生成。在炎症方面，Wnt/β-catenin激活上调VEGF、ICAM-1、TNF-α等炎症介质，加重视网膜炎症和血管渗漏。Wnt/β-catenin还与VEGF、NF-κB和TGF-β通路发生交叉对话，作为更广泛的协调信号连接血管生成、炎症和重塑过程。然而，其相对贡献仍需进一步阐明。
Wnt/β-Catenin与糖尿病皮肤溃疡
糖尿病皮肤溃疡（DCU）是糖尿病常见且严重的并发症。近四分之一患者可能发生足部或皮肤溃疡，全球每年约1860万人受影响。DCU的发病机制多因素且未完全明确。长期高血糖导致周围神经病变、周围血管疾病、氧化应激和免疫功能障碍。Wnt/β-catenin信号参与伤口修复、血管生成、上皮重塑和干细胞维持。糖尿病可损害该通路。在糖尿病溃疡模型大鼠中，伤口组织中β-catenin和Rspo-3水平降低，而GSK-3β升高，表明Wnt/β-catenin活性受抑制。这种下调可能促进糖尿病溃疡愈合延迟。在伤口炎症阶段，Wnt/β-catenin通过调节巨噬细胞表型和细胞因子产生参与炎症调节。巨噬细胞是愈合过程中Wnt配体的主要来源，其功能障碍是炎症反应的关键驱动因素。Wnt3a和Wnt5a促进促炎M1极化并增加IL-1β、IL-12和TNF-α，而Wnt5b和Wnt11促进抗炎M2表型并增强IL-4和IL-10分泌。在增殖阶段，糖尿病伤口中Wnt/β-catenin通路受抑制。激活该通路促进成纤维细胞生长、表皮细胞增殖、角质形成细胞分化和迁移以及毛囊再生，从而改善修复。例如，外源性LRG1通过激活Wnt/β-catenin恢复高糖条件下HUVECs的增殖、迁移和管形成，加速糖尿病伤口愈合。Wnt/β-catenin还增加促愈合生长因子（如VEGF）的表达。在重塑阶段，Wnt/β-catenin促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增加α-SMA表达，促进收缩和ECM重组。在糖尿病中，该通路减弱，β-catenin稳定性和核转位受损，MYC、CCND1和MMPs等重塑相关基因下调。
Wnt/β-Catenin与糖尿病心血管并发症
心血管疾病仍是糖尿病患者死亡的主要原因。常见并发症包括糖尿病心肌病、心肌纤维化、动脉粥样硬化和心力衰竭。Wnt/β-catenin通路是这些疾病的重要贡献者。在糖尿病心肌病（DCM）中，已在1型和2型糖尿病模型中记录到Wnt/β-catenin信号激活。慢性高血糖破坏线粒体稳态并增加ROS产生，可能抑制GSK3β活性，减少β-catenin降解，促进其胞质积聚和核转位。激活的β-catenin通过与c-Myc相互作用促进心肌细胞应激和肥大重塑相关下游转录程序。Wnt/β-catenin还通过抑制GSK3β、增强mTOR信号和抑制自噬启动，促进受损细胞器积聚和ROS生成，形成恶性循环。在糖尿病心肌纤维化（DMF）中，Wnt/β-catenin信号通过影响成纤维细胞活性和基质重塑参与纤维化过程。在KKAy糖尿病小鼠中，心脏纤维化伴随Wnt1、β-catenin、MMP7和纤连蛋白表达升高。Wnt/β-catenin的促纤维化作用与TGF-β1/Smad信号交叉对话密切相关。糖肾方通过增加Smad7表达、抑制TGF-β/Smad2/3信号并增强Smurf2介导的β-catenin泛素化和降解，抑制两种促纤维化通路。Wnt/β-catenin通过其与mTOR、TCF7L2、MMP相关基质转换和TGF-β/Smad信号的相互作用，将早期代谢损伤与后期结构重塑和功能衰退耦合。
Wnt/β-Catenin与糖尿病神经病变
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，代表慢性高血糖和相关代谢异常引起的异质性周围神经疾病谱。临床上常表现为疼痛、麻木、感觉异常、烧灼感或感觉丧失，通常始于远端肢体并呈长度依赖性进展。DPN是主要临床形式。Wnt/β-catenin信号对神经发生和神经祖细胞命运决定至关重要，并直接驱动髓鞘基因表达和髓鞘形成。高血糖和代谢紊乱可破坏该通路。体外研究显示高糖通过抑制Wnt/β-catenin信号损伤雪旺细胞。与对照相比，暴露于高糖的雪旺细胞增殖减少，β-catenin mRNA和蛋白水平降低，GSK-3β mRNA表达增加。在STZ诱导的DPN大鼠中，Wnt/β-catenin信号也受抑制。在坐骨神经中，β-catenin表达降低，而Wnt拮抗剂WIF-1增加。金脉通通过激活Wnt/β-catenin信号改善糖尿病神经病变。相反，某些报道提示在糖尿病神经病变的特定阶段Wnt/β-catenin可能过度激活。在STZ诱导的DPN大鼠中，腰椎脊髓（L4-L6）、背根神经节和坐骨神经中Wnt通路蛋白增加。这种激活与炎症增强、内质网应激和表皮内神经纤维密度（IENFD）降低相关。鞘内递送Wnt抑制剂降低Wnt通路蛋白，减少炎症标志物MMP2和内质网应激标志物GRP78，改善IENFD并减轻疼痛行为，同时改善神经传导速度和神经血流量。
Wnt/β-Catenin与糖尿病骨质疏松
糖尿病骨质疏松（DOP）是糖尿病的主要骨骼并发症，以骨量丢失和骨微结构破坏为特征。高达60%的糖尿病患者报告骨质疏松，骨折风险显著增加。Wnt/β-catenin信号对骨重塑至关重要，维持成骨细胞驱动的形成和破骨细胞介导的吸收之间的平衡。在糖尿病中，升高的ROS和AGEs通过减少Wnt配体和受体（如LRP5）以及增加内源性抑制剂（包括DKK-1、SOST和WIF-1）抑制Wnt/β-catenin活性。这些改变抑制成骨细胞生成，促进破骨细胞生成和脂肪生成，最终减少骨形成并加速吸收。实验研究支持该机制。STZ诱导的2型糖尿病骨质疏松小鼠中Wnt1、Wnt3a、Wnt10b和β-catenin水平显著降低。1型糖尿病大鼠骨折部位LRP5和骨保护素表达降低。临床方面，T2DM伴股骨骨折患者血清SOST升高。在STZ诱导的T1DM小鼠中，胫骨近端DKK-1升高且β-catenin降低。二甲双胍在高糖条件下激活MC3T3-E1细胞中的Wnt/β-catenin通路，促进增殖和矿化，增加ALP活性并上调Runx2和骨钙素等成骨标志物，增强成骨分化。
靶向Wnt/β-Catenin信号治疗糖尿病并发症的药物
Wnt/β-catenin通路已被越来越多地认为是糖尿病并发症的有前景治疗靶点。已开发多种调节该通路的药物，包括天然或工程蛋白、单克隆抗体和小分子化合物。大多数药物通过拮抗Wnt配体、阻断受体介导的信号或抑制β-catenin激活起作用。中药（TCM）因其多组分、多靶点特性也受到关注。中药对糖尿病并发症的治疗作用与调节Wnt/β-catenin信号通路密切相关，但调节方向随疾病背景变化。在DN、DR和DCM等以纤维化和组织损伤为特征的疾病中，抑制Wnt/β-catenin信号更常见；而在DCU和DOP等涉及组织修复或分化的疾病中，通路激活可能有益。例如，糖肾宁抑制DN中的Wnt/β-catenin信号，减轻足细胞EMT和损伤；如意金黄散通过激活该通路促进成纤维细胞增殖和迁移，加速DCU伤口愈合；六味地黄丸增强DOP中的成骨分化。单体化合物提供了更清晰的机制证据：冬凌草甲素抑制Wnt/β-catenin信号并减轻肾纤维化；褪黑素抑制Wnt/β-catenin信号并减轻高糖诱导的视网膜屏障破坏和血管生成反应；积雪草苷一氧化氮凝胶激活Wnt/β-catenin信号促进伤口修复；金脉通激活该通路改善神经损伤；莫诺苷激活Wnt/β-catenin信号促进成骨细胞增殖、分化和矿化。
结论与展望
Wnt/β-catenin信号在糖尿病并发症中具有重要但高度背景依赖的作用。来自肾脏、视网膜、皮肤、心脏、周围神经系统和骨骼的证据表明，该通路参与多种糖尿病相关过程，包括氧化应激、炎症、纤维化、异常血管生成、代谢失衡和组织修复受损。其效应并不一致。在某些组织中，信号减弱似乎损害稳态和再生，而在其他组织中，持续激活加重结构损伤和功能衰退。这种背景特异性在不同并发症中尤为明显。在糖尿病肾病和神经病变中，Wnt/β-catenin信号的缺失和过度激活均与疾病进展相关，表明平衡的通路活性至关重要。在糖尿病视网膜病变和心血管并发症中，持续激活似乎更一致地与氧化损伤、炎症、新生血管、肥大和纤维化相关。相比之下，在糖尿病皮肤溃疡和骨质疏松中，通路活性不足更常与愈合缺陷、成骨受损和组织完整性丧失相关。Wnt/β-catenin信号的复杂性进一步由其与其他致病通路（包括TGF-β/Smad、NF-κB、肾素-血管紧张素、氧化应激和内质网应激信号）的相互作用所塑造。未来工作应聚焦于定义其在糖尿病组织中的细胞特异性和阶段特异性作用，以确定治疗获益在于通路抑制、恢复还是选择性调节，并将机制见解转化为更精准的治疗策略。
