《Immunological Medicine》：Clonal hematopoiesis in immune-related and neurological disorders
克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）源于造血干祖细胞中的体细胞突变。这些突变促进了突变克隆的扩增，使突变细胞在外周血细胞中占据相当比例。本综述聚焦于CH的两种代表性表现形式：点突变（称为意义未明的克隆性造血，clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）和大范围染色体改变（称为嵌合染色体改变，mosaic chromosomal alterations, mCAs）。尽管CH与血液系统恶性肿瘤和心血管疾病风险增加相关，但近期研究已将其相关性扩展至年龄相关疾病。尽管关于CH的综述数量日益增多，但聚焦于免疫和神经系统疾病的研究仍较为有限。本综述探讨了CH作为偶然发现之外潜在作用，考虑其参与免疫介导和神经系统疾病的发病机制。研究人员还总结了近期发现，对现有知识进行了结构化概述，并强调了CH可能影响全身性疾病的潜在机制。
**引言**
血液细胞中的基因组改变在血癌中是一种常见现象，但也发生在健康个体中[引文1]。这一现象近年来日益受到关注。克隆性造血（CH）是指源自携带体细胞遗传改变的单个造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）的血细胞克隆性扩增[引文2-4]。这些突变提供了选择性增殖优势，增强生存和增殖能力，最终增加突变细胞在血液中的比例[引文4]。尽管CH常见于老年人[引文3]，但其与血液系统恶性肿瘤和其他年龄相关疾病的风险增加相关。在本综述中，研究人员讨论了CH的两种代表性形式：意义未明的克隆性造血（CHIP）和嵌合染色体改变（mCAs）（图1）。CHIP中频繁突变的基因（如TET2和ASXL1）与血液系统恶性肿瘤中常见突变的基因重叠[引文5]。相比之下，mCAs的特征是大规模染色体异常，包括拷贝数改变（copy number alterations, CNAs）和拷贝中性杂合性缺失（copy-neutral loss of heterozygosity, CN-LOH）[引文6]。科学界对CH日益增长的关注，加上不断积累的证据，揭示了CH不仅仅是造血细胞内的局部异常。CH现在被认为增加多种血液系统恶性肿瘤的风险，以及更广泛的疾病，包括2型糖尿病[引文7]、慢性阻塞性肺疾病[引文8]、慢性肝病[引文9]和心血管疾病[引文10,11]。这一新兴领域提供了关于血液中年龄相关变化如何影响疾病易感性的见解。尽管已发表大量关于CH的综述，但涉及免疫学和神经系统疾病相关性的文章相对稀缺。在此，研究人员讨论CH的概念和临床意义，并总结其近期发现的与免疫相关和神经系统疾病的关联。
尽管在早期研究中观察到年龄相关克隆性造血，本综述聚焦于2014年1月至2026年5月发表的文献，2014年是具有里程碑意义的研究系统定义年龄相关克隆性造血的一年。通过PubMed使用关键词如“克隆性造血”、“意义未明的克隆性造血”、“嵌合染色体改变”、“免疫疾病”和“神经系统疾病”确定相关文献。研究人员还仔细审查了关键文章的参考文献列表以识别额外相关研究。研究人员纳入了经同行评议的原始研究文章和荟萃分析，这些研究报告了CH（CHIP或mCAs）与免疫相关或神经系统疾病之间的关联。选择优先考虑人体研究，纳入提供这些关联见解的实验研究，并辅以少量早期里程碑式研究以确立CH的历史背景。
**意义未明的克隆性造血（CHIP）**
CHIP是指存在与血液系统恶性肿瘤频繁相关的体细胞突变。这些突变在外周血中被检测到，变异等位基因频率至少为2%，且不符合血液系统恶性肿瘤的其他诊断标准[引文12]。该阈值是基于测序敏感性和研究标准化而设定的操作便利值，而非严格的生物学边界。当造血干或祖细胞获得在造血过程中提供选择性优势的体细胞突变时，可能产生克隆群体[引文2]。在某些情况下，克隆扩增可通过中性漂变发生，其特征是造血干细胞克隆的随机波动，特定克隆在无功能优势或获得标准驱动突变的情况下变得占优势[引文1]。CHIP中最频繁改变的基因涉及基本细胞调控。受影响的基因包括表观遗传调控因子如TET2和DNMT3A，通常与骨髓增生异常综合征相关；DNA损伤应答因子如TP53和PPM1D；可变剪接因子如SRSF2和SF3B1；以及信号分子如JAK2[引文13]。随着下一代测序（next-generation sequencing, NGS）的进展，CHIP的频率随年龄增长而增加已变得明确[引文3,4,14,15]。CHIP影响70至79岁人群的9.5%，其患病率在90岁及以上人群中增加至18.4%[引文3]。在2022年的一项研究中，Kar等人对英国生物银行（UK Biobank, UKBB）参与者中的CH进行了全面分析[引文16]。他们进一步指出，CHIP被检测到的年龄在不同驱动基因间存在差异。与DNMT3A相比，ATM突变被检测到早3年，而SF3B1突变被检测到晚3年。尽管男性和女性受影响程度相似，但在基因水平上出现了显著差异。例如，ASXL1和SRSF2突变在男性中更频繁观察到。这些发现可能反映了髓系恶性肿瘤中基因水平改变患病率的性别特异性差异[引文17]。然而，这些观察来自流行病学研究，其潜在生物学机制仍未完全理解。
**嵌合染色体改变（mCAs）**
mCAs是染色体的大规模结构变化，发生在部分体细胞中，主要位于造血系统内[引文18]。这些改变在受精后产生，并在个体一生中逐渐积累。mCAs与血癌风险增加相关，包括骨髓增生异常综合征和白血病。mCAs通常通过单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）基因分型微阵列识别[引文19]，该方法能够高分辨率识别染色体失衡。全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）最近已被用于mCA检测，并预期对检测低频mCAs特别有效[引文20,21]。大规模基因组研究显示，mCAs的患病率随年龄增长而增加，且在男性中更常见[引文2,15,22]。环境因素如吸烟和化疗也与mCAs发生率较高相关[引文23]。性染色体中mCAs的检测和分析取得了显著进展，该领域的研究变得越来越活跃[引文24]。
2018年，Loh等人分析了来自UKBB的151,202名40-70岁参与者的SNP基因分型数据，识别出8,342个mCAs[引文15]。女性中最常见的事件是X染色体镶嵌性缺失（mosaic loss of chromosome X, LOX），其患病率随年龄稳定增加。2024年，一项涉及来自八个生物银行的883,574名参与者的荟萃分析识别出56个与LOX相关的变异[引文25]。此外，X染色体上的一些等位基因在LOX细胞中被优先保留，提示存在潜在的细胞选择过程。总之，这些观察支持一个模型，其中种系变异增加对LOX的易感性，等位基因组成影响克隆扩增。在日本队列中也进行了类似分析。2020年，Terao等人研究了造血干细胞中遗传改变如何随年龄积累以及这些变化在不同人群中的差异。他们比较了日本生物银行中179,417名日本参与者与UKBB的数据[引文26]。他们发现，mCAs在年长的日本个体中常见，与欧洲人观察到的相似。90岁及以上个体中超过35%可检测到mCAs。慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）的突变前体在日本队列中少2至6倍。这种前体突变的差异可能有助于解释日本CLL发病率低于欧洲的原因。
Y染色体镶嵌性缺失（mosaic loss of chromosome Y, LOY）是男性中最常见的mCA类型。2019年，Thompson等人进行了一项涉及来自UKBB的205,011名40至70岁男性的研究[引文27]。LOY在20%的男性中被发现，且LOY的患病率随年龄显著增加。他们识别出156个与LOY相关的遗传变异，并在757,114名欧洲和日本裔男性中得到了重复验证。多项研究表明吸烟是与LOY相关的环境因素[引文28,29]。吸烟者中LOY的患病率显著高于非吸烟者[引文28-30]。吸烟与LOY之间的关联可能由暴露于烟草相关遗传毒性化合物引起，这些化合物可损伤DNA并增加染色体不稳定性[引文31,32]。
mCAs还与不良临床结局相关，包括心血管疾病[引文33]和总死亡率增加[引文34]。这些关联背后的生物学机制仍是一个活跃的研究领域。尽管CHIP主要源于基因突变而非染色体异常，但两种状态都反映了血液中的克隆扩增，并且常在老年人中共存[引文35]。
**CHIP在免疫相关疾病中的作用**
基因组研究的进展表明，CHIP与一系列自身免疫性疾病相关。尽管CHIP先前已知与血癌和心血管疾病相关，但近期研究强调了其在慢性炎症性疾病如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）和炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）中的重要作用。
多项研究表明，CHIP在RA患者中的患病率高于健康对照[引文36,37]。2018年，Savola等人使用NGS对外周血造血细胞中的体细胞突变进行了全面分析[引文36]。在17%的RA患者中检测到CH，这一患病率高于一般人群。最常观察到的基因突变位于表观遗传调控因子中，包括DNMT3A和TET2。2025年，Hiitola等人使用FINRISK研究（n=10,089）和FinnGen队列（n=520,210）的参与者分析了RA中的CHIP[引文37]。CHIP在不同RA亚型中表现出不同的关联。DNMT3A突变与更严重的血清阳性RA相关，而TET2突变在血清阴性RA中富集。DNMT3A和TET2分别是DNA甲基化和去甲基化的关键调控因子[引文38]。这些基因的突变与NLRP3炎症小体活性增加[引文39]以及IL-1β和IL-6产生升高相关[引文40]。这种由表观遗传改变驱动的炎症可能代表了克隆扩增与疾病风险之间的重要联系[引文10]。评估CHIP可能有助于理解RA治疗的潜在意义。
CHIP在SLE患者中具有相对较高的患病率，相对于其年龄而言，提示CHIP可能比一般人群更早发展[引文41]。在一项研究中，CHIP在10.7%的SLE患者中被识别出[引文41]。值得注意的是，大多数变异位于DNMT3A，约占变异的62.5%。此外，CHIP在SLE患者中比对照早出现20年以上，提示CHIP发展速度加快。CHIP与SLE关联的机制被认为涉及CHIP诱导的炎症状态。DNMT3A和TET2等基因的突变可破坏造血细胞功能，从而通过增加细胞因子产生导致促炎环境[引文42]。慢性炎症有助于SLE的发病和恶化。由于SLE通常不被视为年龄相关疾病[引文43]，SLE患者中的CHIP可能反映了慢性炎症、免疫失调和治疗暴露的综合效应，而CHIP本身也可能改变炎症性疾病活动[引文44]。尽管CHIP通常与心血管风险增加相关，但一项针对SLE患者的研究未发现与心血管事件的显著关联[引文41]。然而，CHIP与年龄和SLE诊断时的年龄相关。这些发现提示CHIP与SLE患者慢性炎症之间存在相互作用。
CHIP的患病率在克罗恩病（Crohn's disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）中均升高，这两者统称为IBD[引文45,46]。一项研究报告了与年轻患者相比，年龄较大（>45岁）的UC患者中髓系CHIP突变增加[引文45]。该研究还识别了年轻CD患者中可能具有高风险特征的髓系CHIP突变。2025年，一项包括461,913名参与者的UKBB分析表明，携带CHIP的个体CD风险显著升高[HR=1.68, p<0.001][引文46]。这一关联在携带JAK2突变CHIP（HR=7.28）、ASXL1突变CHIP（HR=3.07）和DNMT3A突变CHIP（HR=1.73）的个体中尤其更强。据报道，UC患者的血清中炎症细胞因子干扰素-γ水平显著升高[引文47]。总之，这些观察提示CHIP相关的炎症信号可能有助于IBD病理。
**CHIP在神经系统疾病中的作用**
CHIP在神经系统疾病中的作用也日益受到研究。在本节中，研究人员描述了其与卒中和神经退行性疾病的关联。
**卒中**
CHIP已被认为是一个卒中风险因素。在2022年一项分析八个队列中78,752名个体数据的多队列研究中，识别出CHIP与卒中风险升高之间存在显著关联[风险比（hazard ratio, HR）=1.14, p=0.01][引文48]。这一关联在出血性卒中（HR=1.24, p=0.04）和小血管缺血性卒中中尤为明显，在携带TET2突变的个体中观察到更强效应。一项包括380名急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者和446名对照的前瞻性注册研究表明，AIS患者中CHIP的患病率显著更高[p=0.024][引文49]，其中PPM1D突变表现出最强关联[调整后优势比（adjusted odds ratio, aOR）=7.85, p=0.006]。此外，CHIP与美国国立卫生研究院卒中量表评分更高、出血性转化风险增加以及90天功能结局较差相关。2025年在中国进行的一项包括4,699名AIS患者的研究报告，在颅内动脉粥样硬化性狭窄个体中，CHIP与一年卒中复发风险显著相关[HR=2.71, 95% CI 1.77–4.16, p<0.0001, 交互P=0.008][引文50]。动物模型中的实验研究表明，由TET2等突变驱动的CHIP与髓系细胞中的促炎表型相关，包括IL-1β和IL-6产生增加[引文40,51]。这些炎症变化促进血管炎症，并已被证明加速动脉粥样硬化，在DNMT3A缺陷模型中也报道了类似的促动脉粥样硬化效应[引文51,52]。动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要促成因素。这些机制性发现为观察到的关联提供了生物学背景，而上述流行病学证据主要基于观察性数据[引文48-50]。总之，这些发现提示CHIP可能是卒中的一个潜在风险修饰因子，通过促进全身性血管炎症和动脉粥样硬化与心血管疾病共享共同的病理生理框架。然而，需要进一步的前瞻性研究来确定其在卒中风险分层和管理中的有用性。
**神经退行性疾病**
与卒中相对一致的证据相比，CHIP在神经退行性疾病中的作用更具异质性，不同疾病和驱动基因之间的关联差异显著。CHIP驱动的慢性炎症已被提出作为中枢神经炎症过程的介质。然而，现有证据在强度和方向上差异很大。
CHIP在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）——最常见的神经退行性疾病——中的作用是矛盾的，并且高度依赖队列。2023年，Bouzid等人分析了1,362名AD患者和4,368名对照的全基因组测序数据，发现CHIP携带者患AD痴呆的风险较低[优势比（odds ratio, OR）=0.64, p=3.8×10??]，这一关联在较高变异等位基因频率下最为明显[引文53]。相比之下，一项大型UKBB队列研究未识别出CHIP与AD之间的显著关联（HR=1.04, 95% CI 0.88–1.23）[引文54]。这些不一致的结果提示CHIP对AD风险的影响可能因特定突变基因而异。细化这一观察，2025年，Matatall等人使用来自UKBB的451,053名参与者的全外显子测序数据检查了晚发型AD（late-onset AD, LOAD），报告TET2突变与LOAD风险显著降低相关[OR=0.53, p=0.01]，而规范驱动基因如DNMT3A和ASXL1不具有保护性[引文55]。这一基因特异性信号得到动物模型实验研究的支持，表明TET2突变克隆性造血增强髓系细胞向中枢神经系统的浸润和β-淀粉样蛋白的吞噬清除[引文55]。
CHIP与帕金森病（Parkinson's disease, PD）之间的潜在联系也正在深入探索。2024年，对341名PD患者和5,003名对照进行了24个驱动基因的靶向测序[引文56]。与CHIP相关的TET2突变在PD个体中更频繁[aOR=1.75, p=0.017]，在快速运动进展亚组中关联更强[aOR=3.19, p=0.004]。然而，UKBB队列研究未发现CHIP与PD之间的显著关联（HR=1.02, 95% CI 0.86–1.21）[引文54]，这体现了队列间的不一致性。与AD的发现类似，这些不同结果提示CHIP与PD的关系可能取决于特定遗传变异，特别是TET2突变。关注不同的驱动突变，对100名多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）患者和4,457名对照的分析显示，与CHIP相关的DNMT3A突变在MSA中显著更频繁[aOR=1.848, p=0.0416][引文57]，提示CHIP在MSA中可能通过DNMT3A突变发挥作用。与其他神经退行性疾病中观察到的基因特异性模式相反，肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的证据显示与CHIP更普遍的关联。在一项包括来自UKBB的14,440名CHIP个体和450,907名对照的大规模队列研究中，CHIP与发生ALS的风险显著增加相关[HR=1.50, 95% CI 1.05–2.15][引文54]。尽管对单个驱动基因的亚分析由于ALS样本数量有限而缺乏统计效力并接近1.0，但风险估计在主要变异中一致显示风险增加。
总之，这些发现揭示了神经退行性疾病复杂且异质的图景。CHIP的影响差异很大。它似乎广泛增加ALS的风险，并在PD和MSA中表现出基因和队列依赖的关联。相反，与AD风险的负相关仅在TET2突变克隆中观察到。这种变异性可能反映了疾病特异性发病机制与单个驱动基因独特生物学效应的相互作用。区分证据水平也很重要：AD中的基因特异性信号既得到观察性数据[引文53-55]的支持，也得到实验模型[引文55]的支持，而PD、MSA和ALS报告的关联目前基于观察性研究[引文54,56,57]，其潜在机制仍知之甚少。因此，需要进一步的功能性和纵向研究来超越相关性，阐明不同的CHIP变异如何影响每种疾病的发病机制。
**mCAs在免疫相关疾病中的作用**
影响免疫相关基因组区域（如主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）和免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain, IGH）区域）的mCAs可损害适应性免疫并增加对免疫性疾病的易感性[引文58]。基因组不稳定性和DNA修复缺陷可损害适应性免疫细胞功能并促进自身免疫反应[引文59,60]。尽管关于mCAs与自身免疫性疾病关联的研究有限，但日本最近的一项研究揭示，性染色体上的mCAs与RA风险相关。2025年，Uchiyama等人分析了两个日本数据集，包括4,466例病例和173,996例对照[引文61]。他们发现LOY在晚发型RA（late-onset RA, LORA）中显著增加[OR=1.43, p=0.0070]，而在早发型RA中降低[OR=0.66, p=0.0034]。尽管RA以女性为主，但男性在LORA中比早发型RA更常见。这些观察提示LOY可能有助于老年男性RA的发病。此外，他们分析了与CH频繁相关的其他基因突变（如DNMT3A、TET2）与RA的潜在关联，但未发现显著关联。
目前，由于冠状病毒大流行，对接种后免疫力的兴趣增加。近期研究检查了mCAs对疫苗接种后获得免疫能力的影响。2025年，Sonehara等人分析了来自UKBB的152,906名COVID疫苗受种者的数据。他们发现，在超过10%的白细胞中具有染色体异常（如IGHG1和HLA）的疫苗受种者表现出减弱的血清学反应。具体而言，这些受种者显示出显著更低的抗SARS-CoV-2 IgG抗体滴度和更高的未达到血清学阈值比率[引文58]。已有报道表明，疫苗诱导的免疫力在老年人中不能充分增加[引文62]，提示mCAs可能是年龄相关免疫反应下降的基础。
**mCAs在神经系统疾病中的作用**
先前研究报告了mCAs与各种神经系统疾病之间的关联，包括痴呆、神经免疫性疾病和卒中。在这些疾病中，AD是首个被研究与mCAs关联的。2016年，首次报道LOY男性与AD风险显著相关[引文63]。一项比较606名男性AD患者和1,005名健康男性对照的病例对照研究显示，具有LOY的男性更可能发展为AD[aOR=2.80, p=0.0184]。对基线无AD的1,599名男性的前瞻性分析显示，LOY与发生AD的风险较高相关[HR=6.80, 95% CI 2.16–21.43, p=0.0011]。
关于卒中与LOY的关联已发表多项报告。2021年，一项对6,165名AIS患者（包括3,497名男性和2,668名女性）的分析发现，LOY的多基因风险评分与卒中后三个月的功能结局相关[引文64]。2023年，一项对1,323名男性缺血性卒中患者的研究检查了LOY与卒中后功能结局的关联[引文65]。在单变量分析中，LOY与不良功能结局风险增加约2.5倍相关。然而，这一关联在总体队列中调整年龄后并未持续。在排除接受再通治疗患者的敏感性分析中，LOY在调整年龄、卒中严重程度和糖尿病后仍与不良功能结局相关（调整后OR=1.6, 95% CI 1.1–2.5）。这些结果提示LOY可能作为男性卒中患者的阴性预后生物标志物。此外，它们提出了LOY的体细胞倾向和相关的基因组不稳定性可能影响卒中恢复的可能性。总之，这些看似矛盾的发现表明，克隆性造血的影响可能既是疾病特异性的，也是基因特异性的。
尽管积累的证据将mCAs与各种全身性疾病联系起来，但它们在神经免疫性疾病中的潜在作用在很大程度上仍未被探索。为弥补这一空白，Yata等人检查了mCAs与七种自身免疫性疾病（多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）、RA、SLE、寻常型银屑病、结节病和干燥综合征）之间的关系。NMOSD显示出最强关联，CNA的OR为3.37[95% CI 2.10–5.41]，CN-LOH的OR为2.18[95% CI 1.07–4.46][引文66]。值得注意的是，这一关联几乎与血液系统恶性肿瘤观察到的相当，血液系统恶性肿瘤CNA的OR为2.43[95% CI 2.03–2.92]，CN-LOH的OR为2.17[95% CI 1.71–2.76]。为阐明mCAs与NMOSD之间关联的生物学机制，他们对外周血单个核细胞进行了单细胞RNA测序。他们发现，在具有21q缺失的NMOSD患者中，突变细胞主要富集于CD4
+ T细胞。这些特定CD4
+ T细胞中下调的基因富集于I型干扰素通路。这些发现提示mCAs，特别是CD4
+ T细胞中的21q缺失，通过改变I型干扰素信号影响免疫反应。这是在特定细胞类型和信号通路水平上相对高分辨率的例子。相比之下，对于许多其他神经系统疾病，类似的机制性证据仍然有限，提出的联系主要基于观察性关联和推断的生物学通路。
**CH的机制多样性与解读**
尽管每种疾病都报告了特定关联，但CH的病理贡献可从不同机制视角来看待。CHIP通常以基因特异性炎症信号为例，如与TET2或DNMT3A突变相关的NLRP3-IL-1β轴[引文10,51]。相比之下，mCAs可能涉及关键位点（包括MHC和IGH）的基因剂量改变，具有潜在更广泛的免疫学后果[引文58]。CHIP和mCAs可能涉及不同的机制驱动因素。分别看待它们有助于澄清驱动基因、受影响的细胞谱系和特定疾病如何共同塑造每个关联的方向和大小。鉴于这种机制复杂性，一个关键未解问题是克隆扩增是否因果地促成这些疾病，还是反映了伴随这些疾病的生物学衰老。然而，若干观察表明，纯粹非特异性衰老效应不能完全解释这些关联。首先，关联通常是基因和等位基因特异性的，如在RA亚型[引文37]和神经退行性疾病[引文55]中TET2和DNMT3A的对比影响所见。其次，这些效应通常随克隆大小增强[引文53]，在某些情况下，似乎定位于特定细胞类型和通路，如在NMOSD中单细胞分辨率观察到的那样[引文66]。
**结论**
本综述聚焦于检查克隆性造血在自身免疫性疾病和神经系统疾病中作用的研究。大量研究强调了研究人员对该领域日益增长的兴趣。已报告mCAs与某些免疫相关疾病的关联。研究人员总结了免疫相关疾病（表1）和神经系统疾病（表2）中克隆性造血的信息。这些变异促成疾病发病机制的确切机制仍不清楚。当前证据表明，CHIP对疾病发病的影响可能因涉及的特定驱动基因而异。因此，必须评估CHIP的总体患病率和单个基因的疾病关联。需要进一步研究阐明CHIP与mCAs之间的关系，并澄清点突变和结构染色体改变如何相互作用以塑造炎症和免疫表型。这些见解可能有助于基于机制的风险分层和个性化管理策略。此外，基因组分析期间CH的偶然检测引发了关于患者披露、临床解释和长期临床监测的重要伦理问题，强调了对基于证据的指南的需求。
