《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Rapamycin attenuates age-related atrial remodeling and fibrillation by targeting HIF-1α-mediated metabolic dysregulation
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•雷帕霉素可减弱啮齿动物衰老模型中由衰老引起的心房颤动。•雷帕霉素能改善老年小鼠的全身及心房代谢紊乱。•研究表明，靶向HIF-1α信号传导是雷帕霉素发挥心脏保护作用的关键机制。引言心房颤动（AF）是最常见的临床心律失常类型，被认为是一种与年龄相关的慢性疾病[1]。随着年龄的增长，
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雷帕霉素可减弱啮齿动物衰老模型中由衰老引起的心房颤动。
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雷帕霉素能改善老年小鼠的全身及心房代谢紊乱。
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研究表明，靶向HIF-1α信号传导是雷帕霉素发挥心脏保护作用的关键机制。
引言
心房颤动（AF）是最常见的临床心律失常类型，被认为是一种与年龄相关的慢性疾病[1]。随着年龄的增长，其发病率显著增加：80%的病例发生在65岁及以上的老年人中[2][3]。因此，深入研究衰老相关的心房颤动发病机制对于开发有效的治疗策略至关重要。
雷帕霉素是一种领先的抗衰老药物，在从酵母到哺乳动物的多种模型生物体中均显示出疗效。在酵母中，该药物可将寿命延长多达20%；在小鼠模型中，寿命延长更为明显，雄性小鼠的寿命延长了45%，雌性小鼠为39%[4]。人类进行的随机对照试验表明，雷帕霉素能够逆转免疫衰老并减轻皮肤衰老的表型表现[5][6]。尽管雷帕霉素能在多个器官系统中系统性地对抗衰老[7]，但其对心房重塑和心房颤动易感性的具体影响仍不明确。值得注意的是，雷帕霉素已被发现能减少与年龄相关的心脏结构异常，如纤维化、肥大和收缩功能障碍[4]。这些结果表明，雷帕霉素可能改善与年龄相关的心房颤动的结构或电生理基础，暗示其在发病机制中可能发挥作用。
雷帕霉素通过靶向抑制mTOR信号通路发挥其效应，mTOR是调节合成代谢和分解代谢过程平衡的关键因子[8]。这突显了代谢调节在雷帕霉素抗衰老作用中的重要性。在衰老的十二个特征中，至少有五个是由mTOR通路调控的[9]。我们之前已经证明，心房代谢稳态在心房颤动发病机制中起着关键作用，无论是心房颤动患者还是动物模型都表现出以糖酵解增强、葡萄糖氧化受抑制、脂肪酸代谢紊乱和线粒体功能障碍为特征的代谢重塑[10]。类似的代谢重编程也发生在老化的心脏中[11]。这种共同的代谢障碍表明心房颤动和衰老之间存在一个恶性循环，改善代谢可能对这两种情况都有益处。
缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一种重要的代谢调节因子，对心房颤动的发病机制有显著影响。对人类心房组织的分析显示，心房颤动患者的心房附肢中HIF-1α的表达显著上调，并且这种升高与心房颤动的严重程度呈正相关[12][13]。此外，动物研究提供了因果证据，表明埃帕格列汀通过阻断HIF-1α信号通路可以预防大鼠的心房颤动[14]。在机制上，HIF-1α通过转录激活一系列关键酶来推动向无氧代谢的转变[10]。相反，降低HIF-1α活性可以促进脂肪酸氧化，部分通过其对肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）的影响实现，这是线粒体脂肪酸摄取的关键酶[15][16]。值得注意的是，HIF-1α也是mTOR的一个重要下游靶点。这一联系对于药物干预非常重要，因为已有多种药物被证明可以通过靶向mTOR/HIF-1α信号通路来调节代谢[17][18][19]。
D-半乳糖是一种天然存在于体内的还原糖。然而，持续过量摄入D-半乳糖会导致一系列病理过程，包括全身氧化应激、炎症、线粒体损伤和细胞凋亡[20]。D-半乳糖作为加速衰老模型的用途在于它能够诱导一系列与衰老相关的标志物。因此，通过全身给药可以加速实验中的衰老过程。这种方法不仅为研究衰老机制提供了有力的平台，还用于筛选和验证潜在的抗衰老疗法的有效性[20]。由于其可靠性，D-半乳糖诱导的衰老模型成为探究驱动心脏衰老的分子和生理途径的常用工具[21][22]。
因此，在本研究中，我们利用D-半乳糖诱导的衰老模型和抗衰老药物雷帕霉素，探讨了雷帕霉素在衰老背景下是否具有抗心房颤动的效果，特别关注其背后的代谢机制。
章节摘录
动物和实验设计
本研究中使用的动物为84只8至12周大的C57BL/6J雄性小鼠，来自西安交通大学（中国西安）。所有动物实验均获得了西安交通大学动物伦理委员会的批准，并严格遵循NIH实验室动物使用指南（第85-23号出版物，1996年修订版）进行。实验条件保持在22±2°C、50±10%的湿度以及12小时
雷帕霉素可缓解D-半乳糖诱导衰老小鼠的衰老相关病理变化和心房颤动易感性
为了研究雷帕霉素是否能够减轻与衰老相关的心房颤动易感性，我们将该化合物给予通过D-半乳糖处理而变得易患心房颤动的小鼠。实验方案的示意图见图1A。十二周的雷帕霉素治疗后，全身衰老表型得到缓解，表现为血清AGEs水平降低（图1B）、心房p53和p21表达减少（图1C–D），以及心脏功能改善（通过LVEF升高表示）
讨论
雷帕霉素强大的抗衰老特性长期以来一直吸引着研究人员的关注，但其在衰老引起的心房重塑和心房颤动易感性中的具体作用机制仍不完全清楚。在本研究中，我们揭示了雷帕霉素对年龄相关心房颤动的影响，发现雷帕霉素不仅减缓了衰老过程，还减少了衰老小鼠的心房颤动易感性。从机制上看，年龄相关的心房颤动是由全身和心房的代谢紊乱驱动的
结论
总之，我们的研究确立了雷帕霉素在减轻衰老引起的心房重塑和心房颤动易感性中的新作用。这种保护作用主要是通过抑制HIF-1α信号传导实现的，后者通过改善线粒体功能和逆转向糖酵解的病理代谢转变来恢复代谢稳态。这些发现为雷帕霉素的抗心律失常和抗衰老作用提供了新的机制见解，并突显了其
CRediT作者贡献声明
金灵燕：撰写——初稿、方法学、研究、数据分析、概念化。蒋天楠：撰写——审稿与编辑、资金获取。龚浩宇：研究、数据分析、概念化。龚露露：研究、数据分析。王一珍：研究、概念化。陈子伟：研究、资金获取。刘鹏：研究、撰写——审稿与编辑、资金获取。秦兴华：撰写——审稿与编辑、监督，
资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金（资助编号：82270335、32371164、82200342、82400379）、中国载人航天计划空间科学研究与应用（YYWT-0901-EXP-10）以及陕西省重点研发项目（2024SF-YBXM-028）的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文报告工作的已知利益冲突或个人关系。
金灵燕|蒋天楠|龚浩宇|龚露露|王一珍|陈子伟|刘鹏|秦兴华|郑强孙
