《Brain, Behavior, and Immunity》：Gut microbiota dysbiosis-induced neuroinflammation and IL-22/STAT3 activation in emotional disorders
编辑推荐：
•与情绪异常相关的肠道菌群诱发行为异常并减少保护性微生物。•保护性微生物的缺失直接损害血脑屏障（BBB）完整性并引发神经炎症。•IL-22/STAT3 通路是连接肠道菌群失调与神经炎症及血脑屏障破坏的关键环节。•恢复保护性微生物可有效抑制该通路，缓解神经炎症和血脑屏障破坏。引
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与情绪异常相关的肠道菌群诱发行为异常并减少保护性微生物。
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保护性微生物的缺失直接损害血脑屏障（BBB）完整性并引发神经炎症。
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IL-22/STAT3 通路是连接肠道菌群失调与神经炎症及血脑屏障破坏的关键环节。
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恢复保护性微生物可有效抑制该通路，缓解神经炎症和血脑屏障破坏。
引言
情绪障碍（如焦虑和抑郁）已成为全球公共卫生的重大挑战。越来越多的证据表明，情绪障碍与肠道菌群失调密切相关，涉及有益类群的减少和促炎微生物的扩张（Reyes-Martínez et al. 2023）。失调的肠道菌群可减少短链脂肪酸等屏障保护性代谢物，并上调炎症细胞因子，从而破坏肠上皮紧密连接结构并导致肠道屏障功能受损（Mukhopadhya and Louis 2025）。受损的肠道屏障允许脂多糖（LPS）等细菌产物泄漏进入体循环，引发低度系统性炎症，并可参与模式识别受体（PRRs）（de Vos et al. 2022），介导外周和中枢神经系统之间的双向免疫串扰，最终诱导血脑屏障（BBB）通透性增加和神经炎症（Reyes-Martínez et al., 2023, Zhao et al., 2025）。
肠道菌群失调是神经炎症反应的主要驱动因素（Perez-Pardo et al. 2019）。促炎属（如拟杆菌属）丰度增加和产短链脂肪酸（SCFAs）细菌（如梭菌属）丰度减少，会损害肠上皮屏障完整性并激活 TLR4/NF-κB 和 NLRP3 炎症小体通路，触发外周和中枢炎症反应，从而促成抑郁样行为（Liu et al. 2024; Liu et al. 2020）。在潜在连接外周炎症与大脑的细胞因子中，IL-22 因其双重作用（屏障稳态和促炎信号）而备受关注（Patnaude et al. 2021）。在生理条件下，IL-22 激活 JAK-STAT 通路以促进上皮细胞增殖和组织修复，从而维持屏障稳态（Goleij et al., 2025, Cineus et al., 2025）。相比之下，在中央神经系统的病理条件下，异常升高的 IL-22 水平可通过 STAT3/VEGFA 通路促进促炎细胞因子（如 IL-6 和 TNF-α），破坏血脑屏障紧密连接蛋白，激活小胶质细胞，并加剧神经炎症（Omer et al., 2023, Lee et al., 2022, Yang et al., 2024）。这些发现共同表明，IL-22 可能作为连接情绪障碍中肠道微生物改变与神经炎症结果的关键信号节点。
功能性低聚糖代表了很有前景的微生物靶向干预策略，可以选择性促进双歧杆菌和乳酸杆菌等有益微生物的增殖，同时增强 SCFA 的产生（特别是丁酸），从而增强肠道屏障功能和免疫稳态（Yang et al. 2023）。壳寡糖（COS）可富集产丁酸细菌（如粪杆菌属），上调肠道紧密连接蛋白表达（ZO-1, Occludin），修复肠道屏障损伤，并发挥神经保护作用（Zhang et al. 2025; Wang et al. 2026; Ji et al. 2022）。甘露寡糖（MOS）干预已被证明可增加乳酸杆菌和产丁酸细菌的丰度，改善由高脂饮食或压力诱导的代谢紊乱、炎症反应和焦虑样行为（Liu et al., 2021, Yan et al., 2019）。果寡糖（FOS）可调节罗伊氏乳杆菌，缓解慢性压力条件下的肠道屏障损伤和神经炎症（Zhang et al., 2020, de Mendon?a et al., 2026）。尽管这些研究表明功能性低聚糖具有抗炎和神经保护潜力，但仍需确定它们是否能通过肠道菌群介导的 IL-22/STAT3 通路调节来缓解与情绪障碍相关的神经炎症。
本研究旨在阐明肠道菌群在情绪障碍相关神经炎症中的调节作用及机制。我们采用了一种定植了情绪异常个体菌群的人类微生物组相关小鼠模型。该模型不同于传统的压力诱导模型（如 CUMS），可在独立于外源压力因素的情况下，阐明微生物群在神经炎症和屏障功能障碍中的作用。鉴于大脑皮层和海马是情绪调节的关键脑区，本研究重点关注这些区域。转录组分析显示 IL-22/STAT3 通路与微生物群失调和神经炎症同步激活，表明其可能作为信号轴参与其中。随后，我们评估了功能性低聚糖干预对肠道和大脑的影响，包括肠道菌群组成、肠道炎症和屏障功能，以及大脑 IL-22/STAT3 通路活性、神经炎症状态和血脑屏障完整性。最后，在压力暴露人群中进行了一项人体干预研究，以评估功能性低聚糖对肠道菌群和 IL-22/STAT3 通路活性的影响。
章节摘要
受试者样本采集与处理
本研究涉及人类参与者的所有程序均获上海长征医院医学伦理委员会批准（伦理编号：2024SL129，中国上海）。所有志愿者均根据指南提供了书面知情同意。所有涉及人类受试者的实验均符合《赫尔辛基宣言》。
本研究招募了 16 名志愿者（年龄 20–40 岁），包括 8 名情绪异常个体（焦虑自评量表
情绪异常个体的菌群在 HMA-EA 小鼠中诱发焦虑和抑郁样行为
我们建立了定植情绪异常个体菌群的人类微生物组相关（HMA）小鼠模型，并对 HMA 小鼠进行了行为测试。与 HMA-HC 小鼠相比，HMA-EA 小鼠表现出运动活动减少，总距离减少（对照组，
p＞0.05；HMA-EA:
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讨论
在本研究中，我们利用情绪异常个体的肠道菌群建立了人类微生物组相关小鼠模型。HMA-EA 小鼠表现出肠道菌群失调、肠道炎症和屏障受损，同时大脑中 IL-22/STAT3 通路激活，并出现神经炎症迹象和血脑屏障完整性受损。功能性低聚糖干预富集了与免疫和屏障保护相关的微生物群，改善
结论
总之，本研究证明与情绪异常相关的肠道菌群失调与 HMA 模型中 IL-22/STAT3 通路激活、神经炎症和血脑屏障破坏有关。功能性低聚糖干预与富集与免疫和屏障功能相关的微生物、减轻肠道炎症、改善肠道屏障完整性有关，同时伴随 IL-22/STAT3 通路活性的降低，
作者贡献声明
方相儒：写作 - 初稿，可视化，方法论，调查，形式分析，数据整理。胡燕：资源，方法论，调查。朱良良：方法论，调查。陆晓萱：方法论，调查。孙璐璐：资源，方法论，调查。刘佳宇：方法论，调查。金佳洋：写作 - 审查与编辑，方法论。计小国：写作 - 审查与编辑，方法论。赵黎明：写作 - 审查与编辑，监督，
伦理批准与参与同意
本研究中的所有方法均按照相关指南和规定执行，包括《赫尔辛基宣言》。人类受试者的隐私权利已得到保护，并且已获知知情同意以进行人类受试者实验。
未引用参考文献
Liu et al., 2020a, Liu et al., 2020b, Wang et al., 2026a, Wang et al., 2026b.
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知可能影响本论文报道工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金青年科学基金（32302102）、上海市自然科学基金（23ZR1415400）以及上海光遗传技术细胞代谢前沿科学中心（上海市教委）的支持。
方相儒 | 胡燕 | 朱良良 | 陆晓萱 | 孙璐璐 | 刘佳宇 | 金佳洋 | 计小国 | 赵黎明
