《Brain, Behavior, and Immunity》：CGRP receptor antagonism impairs microglial anti-inflammatory function: IL-4 supplementation as a compensatory strategy for migraine
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•CGRP 在偏头痛中发挥双重作用：它在体外直接促进小胶质细胞的抗炎功能，但在体内，这种作用被血管扩张驱动的神经源性炎症所掩盖。•CGRP 拮抗作用能提供快速镇痛，但可能会无意中抑制内源性修复信号，这一点在 NTG 诱导的慢性偏头痛小鼠的三叉神经脊束核尾核 (TNC) 中 p
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CGRP 在偏头痛中发挥双重作用：它在体外直接促进小胶质细胞的抗炎功能，但在体内，这种作用被血管扩张驱动的神经源性炎症所掩盖。
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CGRP 拮抗作用能提供快速镇痛，但可能会无意中抑制内源性修复信号，这一点在 NTG 诱导的慢性偏头痛小鼠的三叉神经脊束核尾核 (TNC) 中 p-STAT6 和 CD206 水平下降得到了证实。
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IL-4 与 CGRP 拮抗作用协同，通过激活 STAT6 通路恢复小胶质细胞的抗炎功能并增强镇痛效果。
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STAT6 信号决定了抗炎功效：STAT6 过表达增强，而敲低减弱 CGRP 和 IL-4 组合在 BV2 小胶质细胞中的保护作用。
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本研究提出了一种 CGRP 拮抗与促修复干预相结合的策略，旨在在偏头痛治疗中同时实现疼痛缓解和神经免疫稳态的恢复。
引言
慢性偏头痛 (CM) 是一种高度致残的原发性头痛疾病，其特征是每月头痛天数 ≥ 15 天，持续 > 3 个月，其中 ≥ 8 天符合偏头痛标准。其病理生理学机制超越了纯粹的血管机制，现在认为涉及三叉神经血管系统的持续激活、中枢敏化和复杂的神经免疫相互作用。神经肽降钙素基因相关肽 (CGRP) 由三叉神经节神经元释放，在这一过程中起关键作用 (Alabbad et al., 2024, Raggi et al., 2024, Greene et al., 2025)。CGRP 与由降钙素类似受体 (CLR) 和受体活性修饰蛋白 1 (RAMP1) 组成的异二聚体受体结合，触发细胞内 cAMP/PKA/CREB 信号传导。这一级联反应诱导强烈的血管扩张、增强疼痛信号传导和释放促炎介质，从而启动和维持偏头痛发作 (Russell et al., 2014)。因此，针对 CGRP 或其受体的单克隆抗体和小分子拮抗剂（如 BIBN4096BS）已成为偏头痛预防和治疗的地标性进展，其疗效和安全性已在多项 III 期试验中得到验证 (Zhu et al., 2025, Awaki and Takeshima, 2021, Charles et al., 2024)。
然而，CGRP 的生物功能复杂且依赖于背景。值得注意的是，CGRP 是一种强效血管扩张剂，在偏头痛病理生理学中，其血管扩张作用驱动神经源性炎症，这被认为是主要的促炎机制 (Russell et al., 2014)。这是 CGRP 受体拮抗剂镇痛功效的基础。除了血管扩张，CGRP 还发挥直接的免疫调节作用，这些作用似乎是组织特异性和背景特异性的。在外周组织中，CGRP 促进巨噬细胞向修复表型极化并支持组织修复 (Lu et al., 2024, Li et al., 2025)。然而，在中枢神经系统中，CGRP 对小胶质细胞的影响存在争议 (Pistolesi et al., 2025)。重要的是，人们对针对 CGRP 疗法的长期安全性越来越关注，包括潜在的感染和血管并发症，这可能与广泛抑制 CGRP 的生理性免疫调节作用有关 (Joshi et al., 2020, Straburzyński et al., 2025)。因此，剖析 CGRP 拮抗的多方面作用具有临床相关性。我们的初步观察与此推断一致：在体外，单独的 CGRP 促进抗炎特征，而在体内，CGRP 拮抗剂单药治疗尽管提供镇痛，却未提高小胶质细胞抗炎标志物。这表明完全的 CGRP 阻断虽然具有镇痛作用，但可能同时去除了一种被掩盖的促修复基调
基于这些发现，我们提出了核心科学假说：在慢性偏头痛复杂的神经免疫微环境中，CGRP 拮抗剂在提供快速镇痛的同时，可能会无意中抑制 CGRP 本身固有的促修复潜力。因此，将 CGRP 拮抗与驱动小胶质细胞向抗炎修复表型转化的干预措施相结合，可以在镇痛的同时积极促进神经免疫修复，实现更优越的治疗结果。
白细胞介素 -4 (IL-4) 是一种经典的促修复细胞因子，通过激活下游 STAT6 通路发挥抗炎和修复作用，这一机制在巨噬细胞和小胶质细胞中已得到充分确立 (Zuppe and Reed, 2024, Wang et al., 2025)。因此，我们选择 IL-4 作为促进小胶质细胞抗炎功能的工具，并探索其与 CGRP 拮抗剂联合的可行性。
为了验证这一假说，我们采用了硝酸甘油 (NTG) 诱导的慢性偏头痛小鼠模型和 LPS 刺激的 BV2 小胶质细胞，系统调查：(1) CGRP 拮抗剂单药治疗是否影响小胶质细胞抗炎功能，从而可能延迟偏头痛恢复；(2) 将经典促修复因子 IL-4 与 CGRP 拮抗相结合，是否通过 STAT6 激活补偿被抑制的修复效果来增强疗效；(3) STAT6 信号强度是否决定 IL-4 与 CGRP 拮抗的协同作用，利用 STAT6 过表达和敲低探索功能获得和缺失。本研究旨在从神经免疫角度为优化针对 CGRP 的偏头痛治疗提供新的理论和实验依据 表 1。
章节摘要
动物和慢性偏头痛模型
雌性 C57BL/6 J 小鼠（8-10 周龄）购自兰州兽医研究所。所有动物实验均获得机构动物护理和使用委员会的批准。慢性偏头痛模型如先前描述所示，经修改建立。简而言之，实验小鼠隔天腹腔注射硝酸甘油 (NTG, 10 mg/kg)，共注射 5 次（第 1, 3, 5, 7, 9 天）。NTG 溶于含 5% 乙醇的生理盐水中。
BIBN4096BS 和 IL-4 协同缓解痛觉过敏
在基线和每次 NTG 注射后测量机械和热疼痛阈值（图 2）。各组基线阈值无显著差异 (P > 0.05)。与 VEH 组相比，NTG 治疗小鼠在第一次注射后眶周和后爪机械阈值及热潜伏期显著降低，直至第 9 天逐步减少（图 2A-1, B-1, C-1; P < 0.001），表明成功诱导了持续性痛觉过敏，
讨论
本研究整合体内和体外模型，系统揭示了 CGRP 信号在慢性偏头痛神经免疫调节中的功能复杂性，并阐明了 STAT6 通路在此过程中的关键作用。主要新发现如下：首先，在我们的慢性偏头痛模型中，CGRP 受体拮抗作用虽然在提供有效镇痛的同时，与 STAT6 激活和小胶质细胞抗炎标志物水平较低相关，这表明内源性 CGRP 基调
结论
总之，本研究证明 CGRP 具有促进慢性偏头痛中小胶质细胞抗炎功能的能力，且 CGRP 拮抗剂在提供快速镇痛的同时，可能会部分抑制这种内源性修复倾向。外源性激活 STAT6 通路能有效补偿这种抑制，并与 CGRP 拮抗作用协同，驱动小胶质细胞向修复表型转化，从而促进神经免疫微环境重建以及
CRediT 作者贡献声明
李自超: 写作 – 原稿，可视化，验证，软件，方法论，调查，正式分析，数据整理，概念化。丹 - 丽: . 范珍珍: 写作 – 审查与编辑，验证，方法论，调查，正式分析，数据整理。蔡宏斌: 写作 – 审查与编辑，资助获取。葛照明: 写作 – 审查与编辑，监督，资源，项目管理，概念化。
伦理批准
本研究中的所有动物实验均遵循《动物护理和使用指导原则》（中国），并获得兰州大学第二医院动物伦理委员会批准，编号为 D2025-875。
竞争利益声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了兰州大学第二医院翠英计划项目（项目编号：CY2023-MS-A15）的支持。
作者衷心感谢中国农业科学院兰州兽医研究所为本研究提供的宝贵技术支持和实验资源。我们还真诚感谢我们的同事在实验期间提出的宝贵建议和慷慨帮助。
我们要感谢我们的
李自超 |丹 - 丽 |范珍珍 |蔡宏斌 |葛照明
