《Brain, Behavior, and Immunity》：Early-life inflammatory subgroups in youth with psychotic experiences: A semi-supervised machine learning approach
编辑推荐：
• 半监督机器学习利用儿童期炎症标志物识别出具有精神病性体验（PEs）的青少年中的生物学差异亚组。
• 免疫激活亚组显示出多种炎症标志物的广泛上调。
• 免疫激活亚组的精神病性体验严重程度更高。
• 系统水平的免疫学变化可在精神病性体验发生前数年检测到。
• 半监督机器学习利用儿童期炎症标志物识别出具有精神病性体验（PEs）的青少年中的生物学差异亚组。
• 免疫激活亚组显示出多种炎症标志物的广泛上调。
• 免疫激活亚组的精神病性体验严重程度更高。
• 系统水平的免疫学变化可在精神病性体验发生前数年检测到。
生命早期炎症亚组与青少年精神病性体验：一项基于半监督机器学习的研究解读
精神病性体验（Psychotic Experiences, PEs）如幻觉或妄想，在一般人群中较为常见，尤其多见于青少年和成年早期，并与后续精神病及其他精神障碍风险升高相关。理解PEs背后的生物学机制，对于开发创新性和预防性干预措施具有重要意义。遗传学与纵向研究均提示免疫功能改变参与精神病性障碍的病理过程。全基因组关联研究（GWAS）曾在6号染色体人类白细胞抗原（HLA）区域发现与精神分裂症相关的变异；该区域编码参与抗原呈递的蛋白质，表明免疫信号失调可能是精神分裂症病理生理的核心环节。此外，儿童期测量的功能性免疫通路遗传变异与后期严重抑郁和精神病风险有关，而儿童期和青少年期炎症标志物如白介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）升高，也已被证明与成年期精神病性障碍风险增加相关。
然而，炎症在精神病中的确切作用仍不清楚。炎症过程由细胞因子介导，这些细胞因子调节神经发生、支持神经元存活，并在早期中枢神经系统发育中影响突触修剪；其失调可能扰乱脑成熟。但炎症也可能来源于多种环境风险，例如早期感染、产科并发症、高体重指数（BMI）、童年期逆境和城市性等，因此部分个体的炎症可能只是累积环境风险因素的表象而非直接因果通路。越来越多的证据表明，精神病患者中的炎症异质性明显，存在免疫高激活和低激活等不同亚组。基于这一背景，研究人员利用英国Avon父母与儿童纵向研究队列（ALSPAC）的数据，以18岁时报告PEs的青少年为研究对象，尝试通过9岁时测量的38种炎症标志物识别出具有临床意义的炎症亚组。该研究发表于《Brain, Behavior, and Immunity》。
在方法上，研究人员使用了ALSPAC出生队列数据，血液样本在儿童平均9岁时采集。其中37种蛋白采用Olink? Target 96炎症panel测量，血清CRP单独采用高敏免疫比浊法测定。18岁时采用精神病样症状半结构式访谈（PLIKSi）评估PEs，将严重程度分为疑似、明确、精神病性障碍三级。为了识别病例中的潜在亚组，研究人员采用一种半监督机器学习方法HYDRA，以健康对照为参考群体，将38种炎症标志物作为输入变量，并将性别和母亲社会阶层作为协变量。研究者测试了2至5簇聚类解，通过调整兰德指数（ARI）评估稳定性，并使用重复保留交叉验证与置换检验。亚组间标志物比较采用Welch t检验，并进行错误发现率（FDR）校正；效应量通过Cohen's d衡量。此外，还利用Reactome数据库进行通路富集分析，以及使用逻辑回归检验PE严重程度和抑郁诊断与亚组归属的关联。
结果显示，HYDRA最终识别出两个稳定的炎症亚组：免疫激活亚组（n=77）和无免疫激活亚组（n=79）。亚组间比较发现，免疫激活亚组在多种细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶（MMPs）上呈现广泛升高，而无免疫激活亚组则相对较低。进一步分析显示，PE严重程度每增加一个等级，归属免疫激活亚组的几率增加63%（OR=1.63，95% CI 1.04–2.58），同时免疫激活亚组中女性比例更高；两亚组在母亲社会阶层、BMI、CRP和ICD-10抑郁诊断方面没有显著差异。在38种标志物中，有28种在亚组间存在FDR校正后显著差异，其中TRAIL、TWEAK、TNFSF14、TNF、IL-17A、IL-7、IL-18等细胞因子，IL-15RA、TNFRSF等受体，以及CXCL6、IL-8/CXCL8、CXCL1、CCL11等趋化因子，还有uPA，效应量均较大（Cohen's d>0.8）。通路富集分析显示，这28种差异标志物显著富集于细胞因子信号通路、IL-10信号通路和趋化因子受体信号通路。与健康对照组相比，免疫激活亚组有27种标志物显著升高，而无免疫激活亚组则有26种标志物显著降低，提示后者可能反映较低的基线炎症水平。敏感性分析中，研究人员在健康对照中进行了排列分析，发现类似的聚类结构也存在，说明这种炎症维度可能同样存在于一般人群中，而非精神病风险个体所特有。
讨论部分指出，该研究将既往有限标志物的亚组研究扩展到更广泛的38种炎症指标，发现亚组差异并非由单一标志物驱动，而是系统性的免疫激活模式。uPA作为suPAR的配体，与先前研究中高炎症亚组上调的suPAR一致，进一步支持uPA/suPAR系统在慢性炎症相关精神障碍中的作用。本研究的优势在于使用儿童期标志物，早于PEs出现数年，表明炎症改变先于精神病症状出现。虽然IL-6和CRP未能在两个亚组间达到校正后的显著差异，但免疫激活亚组较健康对照仍有所升高，提示这些经典标志物更适合用于病例-对照比较，而非亚组区分。研究还指出，免疫激活亚组与PE严重程度相关，但与抑郁诊断无关，可能意味着该亚组更特异地关联精神病样症状。研究人员同时强调，结果不能解释为因果，炎症可能仅是一部分个体的因果通路，也可能作为遗传易感性与环境暴露之间关系的中介。
研究局限性包括：分析样本中健康对照占93%，PEs病例仅156例，组间不平衡可能影响亚组估计的稳定性；聚类解的ARI为0.47，属于中等稳定性；且完整数据分析仅纳入具有全部38种标志物的个体，可能带来选择偏倚。此外，由于PEs本身在人群中常见，只有少数人会进展为精神病性障碍，因此本研究所识别的亚组不应被解释为个体水平向精神病转化的直接生物标志物。总之，研究人员得出结论：在18岁报告PEs的青少年中，早在9岁时即可识别出免疫激活和无免疫激活两种炎症亚组，而免疫激活亚组的PE严重程度更高。儿童期免疫特征可能标志着对后期精神病性结局的早期脆弱性，但需要在更大规模、独立和临床样本中验证，才有可能为精神分裂症及相关障碍的预防策略提供依据。
