基于全基因组关联研究汇总统计的2型糖尿病及其并发症脑功能与结构网络的遗传定位

《Brain Research Bulletin》：Genome-Wide Association Summary Statistics-Based Genetic Mapping of Brain Functional and Structural Networks in Type 2 Diabetes Mellitus and Its Complications

　　

首个在网络水平连接组表型（191个功能连接组+206个结构连接组）中采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）研究2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及其并发症。两样本双向孟德尔随机化中的反向分析及多项敏感性分析表明，糖尿病性黄斑病变与功能网络表型之间存在显著因果关联。这些发现为疾病发病机制提供了新见解，并提出了针对2型糖尿病及其并发症特定功能脑区的潜在新型非侵入性治疗策略。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以高血糖为特征的代谢疾病，占全球糖尿病患者的90%以上。2021年全球20-79岁人群患病率约11%，预计2045年达12%。T2DM可导致认知衰退、视网膜病变、肾脏损害等并发症，但病理生理机制尚未阐明。影像学研究发现患者存在脑结构损伤与功能网络异常，如默认模式网络（default mode network，DMN）、中央执行网络（central executive network，CEN）和突显网络（salience network，SN）的连接改变。然而观察性研究受混杂因素限制，难以确定因果关系。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）利用遗传变异作为工具变量，可有效推断因果关联。因此，研究人员基于大规模全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）汇总统计，采用双向MR系统评估脑功能/结构网络与T2DM及五种并发症（糖尿病肾病、神经病变、酮症酸中毒、视网膜病变、黄斑病变）之间的因果联系。

研究人员采用UK Biobank的191个功能连接组表型（n=47,276）和206个结构连接组表型（n=26,333），以及FinnGen的T2DM和并发症GWAS数据（n=54,913-440,735），开展两样本双向MR。工具变量筛选采用全基因组显著性阈值（P<5×10^?8）和连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）聚类（r²<0.001，距离>10,000 kb），F统计量均>10。主要分析用逆方差加权（inverse variance weighted，IVW）法；工具变量少于3个时采用MR-RAPS和贝叶斯MR（BWMR）补充。敏感性分析包括MR-Egger、加权中位数、加权众数、MR-PRESSO，并实施Steiger方向性检验和分层FDR校正。两队列样本重叠率<1%。

### 3.1 前向MR功能网络表型对T2DM及并发症

前向MR显示，Pheno1256（角回、颞叶、额叶相关，DMN/CEN/SN间连接增强）与T2DM风险增加存在因果关联（OR=1.355，95%CI:1.217-1.510，P=3.40×10^?8）；Pheno1269（顶叶、额叶相关，CEN/注意及SN/DMN连接增强）同样增加T2DM风险（OR=1.442，95%CI:1.225-1.696，P=1.02×10^?5）。Pheno49（辅助运动区-额叶，SN/DMN连接）呈保护性提示关联（OR=0.891，95%CI:0.835-0.950）。未发现功能网络对并发症的显著因果效应。

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