综述：儿童黏多糖贮积症Ⅳ型颅颈交界区不稳定与脊髓压迫的手术治疗：系统综述

《Brain and Spine》：Surgery for Craniocervical Instability and Spinal Cord Compression in Children with Mucopolysaccharidosis Type IV: A Systematic Review

　　

摘要 引言：黏多糖贮积症Ⅳ型（Mucopolysaccharidosis type IV, MPS IV）常导致儿童颅颈交界区不稳定和脊髓压迫，使外科医生面临与低龄相关的技术挑战。 研究问题：本系统综述旨在探讨手术年龄和固定方式对实现颅颈骨性融合的影响，以及减压和牢固融合对神经功能预后的作用。 材料与方法：研究人员系统检索了PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library，纳入截至2024年4月27日报道“颅颈交界区不稳定”、“脊髓压迫”和“黏多糖贮积症Ⅳ型”的队列研究。纳入标准为MPS IV、颅颈交界区不稳定治疗且年龄≤16岁。 结果：共纳入18项研究，包含114例患者，手术时中位年龄为72.0个月（范围：17.0-191.0）。88.6%（101/114）的患者接受了颅颈交界区手术，其中17.8%（13/73）使用了刚性固定，63.8%（44/69）进行了减压。93.8%（91/97）的患者实现了颅颈骨性融合。3岁以下儿童使用刚性固定的比例较低（20.0%；2/10），但融合率仍高达77.8%（7/9）。固定类型与骨性融合之间未检测到统计学显著关联（OR = 2.44, 95% CI 0.24-330.60, p = 0.51）。减压后神经功能预后有更好的趋势（OR = 4.48, 95% CI 0.87-23.26, p = 0.07）。 讨论与结论：尽管3岁以下儿童较少应用刚性固定，但融合和神经功能预后相当 favorable。减压患者的神经功能预后有更好的趋势。

引言

黏多糖贮积症Ⅳ型（Mucopolysaccharidosis type IV, MPS IV），又称Morquio综合征，是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病。在美国，MPS IV的发病率估计为每20万至30万活产婴儿中有1例。Morquio综合征以常染色体隐性方式遗传。MPS IV分为两种类型：MPS IVA由N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（N-acetyl galactosamine 6-sulphatase, GALNS）缺乏引起，而MPS IVB由β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）缺乏导致。这些溶酶体酶的缺陷导致硫酸角质（keratan sulphate）和硫酸软骨素-6（chondroitin-6-sulphate）两种黏多糖的降解受损和随后的积累。结缔组织、软骨、韧带和骨骼尤其受影响，导致多系统受累：骨骼、视觉、听觉、消化、心血管、神经和呼吸系统。MPS IV的特征是全身性骨骼发育不良和韧带松弛。齿状突发育不全和枕颈交界区的韧带松弛导致颅颈交界区不稳定，进而引起潜在的脊髓压迫。神经功能缺损通常由跌倒引起。目前没有证据表明现有的MPS特异性治疗，包括酶替代疗法（enzyme replacement therapy, ERT）、基因治疗和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT），对颅颈交界区不稳定有任何影响，因此一旦诊断不稳定，手术干预对患者预后至关重要。然而，MPS IV儿童的手术治疗在技术上具有挑战性——尤其是在尝试使用螺钉结构进行刚性固定时——这是由于解剖结构小、骨质软、骨化不成熟、高结构变异性和关节畸形。此外，不稳定的问题可能出现在非常年幼的儿童中，他们的年龄小和体型小大大增加了这一难度。过去十年中，儿童颅颈交界区不稳定的治疗发生了演变，从钢丝技术转向螺钉-棒结构。然而，当骨性固定点太小无法容纳螺钉时，最常使用钢丝技术。尽管技术有所进步，MPS IV儿童的最佳固定技术仍存在争议。钢丝和半刚性结构通常被认为在骨骼小或发育不良的幼儿中更安全，而基于螺钉的刚性固定提供了卓越的稳定性，但在解剖学上可能不可行或存在风险。这种持续的争议反映了在如何平衡这一脆弱人群的生物力学稳定性与解剖学限制和生长潜力方面缺乏共识。当存在脊髓压迫的放射学或临床证据时，通常会增加减压，但减压的时机和范围在各中心之间仍然存在差异。迄今为止，文献中仅发表了病例报告和患者数量有限的回顾性研究。本综述旨在整合现有数据，以研究手术年龄和固定方式等变量对颅颈融合的影响。此外，研究人员旨在评估实现骨性融合和减压对神经功能预后的影响。

方法

本综述根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南进行。该研究未前瞻性注册。

数据来源与文献检索

研究人员在PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Library中进行了电子检索。还检索了灰色文献来源，如Clinicaltrials.gov、国际临床试验注册平台（International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP）、Europe PubMed Central、开放获取学位论文和 dissertation（Open Access Theses and Dissertations, OATD）以及ProQuest学位论文和 Theses Global（PQDT）。相关关键词包括“Craniocervical instability”、“Spinal cord compression”和“Mucopolysaccharidosis type IV”。完整的检索策略见附录A。为了确保没有遗漏相关文章，在PubMed中使用“NOT”进行了额外检索。最后一次检索于2024年4月27日进行。

数据收集过程

两名研究人员（PA和DB）独立进行了标题和摘要筛选，并在第二轮进行了全文筛选。所有文章均达成共识。纳入标准为MPS IV、颅颈交界区不稳定的保守或手术治疗以及年龄≤16岁。排除非英语或法语、报告数据不足或包含不可提取数据的文章。从纳入的研究中提取数据，并记录以下信息：性别、就诊年龄、手术年龄、临床和放射学表现、干预措施、神经和手术结果以及随访。在手术情况下，记录以下细节：融合节段、使用的器械、刚性固定时的螺钉类型、骨移植物类型、减压类型、固定类型和持续时间以及并发症。为了解决不同出版物中患者可能重复的问题，研究人员手动检查了所有纳入的研究，以查找重叠的招募期、相同的机构和匹配的患者特征：年龄、性别、临床表现和手术细节。当两篇文章来自同一中心并涵盖相似的时间段时，比较患者描述以确定个体是否被多次报告。

关键变量的定义

鉴于纳入文献中手术技术和报告标准的异质性，本综述应用了统一定义。刚性固定定义为螺钉-棒结构，而半刚性固定指钢丝技术。颅颈交界区不稳定基于每项研究的放射学解释进行评估。骨性融合根据原始文章中报告的放射学判断来定义。神经功能预后通过分类进行协调：根据作者的描述将患者分为改善、稳定或恶化。当报告任何术后或治疗后神经功能参数（如肌力、步态、脊髓病体征、反射异常或主观功能状态）优于基线时，神经功能改善被编码为存在。如果没有描述变化，则患者被归类为稳定。当术后或治疗后发现比初始表现更差时，编码为恶化。

偏倚风险和研究质量评估

研究人员使用非随机研究方法学条目（Methodological Items for Non-Randomized Studies, MINORS）工具评估回顾性研究的质量，并使用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）病例报告关键评估清单评估病例报告。通过排除来自最低质量分数（MINORS ≤ 8/16和JBI < 4/8）的研究的患者，进行了敏感性分析。

统计分析

鉴于每项研究纳入的患者数量有限、研究间的异质性以及缺乏标准化结果测量，无法进行正式的荟萃分析。然而，个体患者数据被汇总以在患者水平上探索关联。研究人员将每项研究的数据转录成表格形式。分类变量通过计数和百分比进行总结，而连续变量以中位数以及最小值和最大值报告。研究人员使用SPSS Statistics进行描述性分析，并计算单变量逻辑回归，以评估实现骨性融合与各种独立变量（手术年龄和固定类型）之间的关系，以及减压与神经功能预后之间的关系。由于两个变量之间存在完美相关性，使用R Statistics进行了Firth逻辑回归，以评估实现骨性融合与固定类型之间的关系。使用5%的显著性水平。缺失数据未纳入统计分析，百分比根据可用病例而非整个队列计算。

结果

检索结果

检索策略在去重后产生142项研究。在PubMed中使用“NOT”检查遗漏文章后，额外纳入了12项研究，总数达到154项。在筛选标题和摘要后，排除了118篇文章，而剩余的36篇论文被选中用于全文评估。应用纳入和排除标准后，共有18项研究（10项回顾性研究和8项病例报告）被纳入本系统综述。图1展示了研究识别过程的流程图。表1列出了一般研究特征。

纳入研究的质量和偏倚风险

偏倚风险评估揭示了研究质量的变异性。回顾性研究的MINORS评分范围为6/16至12/16，而JBI病例报告关键评估清单的8个元素中满足3至8个。表1列出了每项研究的MINORS评分和JBI病例报告关键评估清单。排除来自质量最差的研究的患者的敏感性分析产生的比值比和置信区间在大小和方向上与主要分析相似，表明主要发现并非由低质量报告驱动。

手术时年龄≤16岁儿童的预后

患者特征

纳入的研究共包含114例患者（女/男比例：31/48），就诊时中位年龄为43.0个月（范围：14.0-191.0），手术时中位年龄为72.0个月（范围：17.0-191.0）。研究人员在纳入的研究中发现了一个重复病例。该患者在最终数据集中仅被计算一次。

临床和放射学表现

就诊时，42.2%（43/102）的患者无症状，但在影像学上表现出异常。在有症状的儿童中，最常见的临床表现是反射亢进（23.5%；24/102）、肌无力/力量丧失（13.7%；14/102）和轻瘫/瘫痪（11.8%；12/102）。最常见的放射学发现是椎管狭窄（55.8%；53/95）。影像学上其他经常观察到的异常是寰枢椎受累，表现为不稳定、半脱位或脱位（41.1%；39/95），以及齿状突受累，以发育不全、发育不全、发育不良、缺如或终末骨为特征（55.8%；53/95）。

颅颈交界区不稳定的治疗

大多数患者接受了手术（88.6%；101/114）。使用螺钉的刚性固定记录在少数儿童中（17.8%；13/73）。表2提供了刚性固定中使用的螺钉类型概述。在进行半刚性固定的患者中，大多数病例执行了椎板下钢丝技术（96.7%；58/60）。对于其余两名使用 cables的患者，具体技术未进一步描述。63.8%（44/69）的病例进行了减压。18例患者（78.2%；18/23）进行了C1椎板切除术。在两名患者中，在枕骨大孔水平进行了额外减压。在三名患者中，除了C1椎板切除术外，还进行了横行纤维带切除术。C1水平的其他减压技术包括椎板切开术（4.3%；1例）和椎板成形术（8.7%；2例）。Ashraf等人描述了一例经口减压，包括经口切除齿状突、C2椎体前部和硬膜外软组织。

神经和手术预后

在大多数报告了并发症（无论是否存在）的患者中，未出现术后并发症（75.0%；48/64）。在出现并发症的患者中，大多数并发症本质上是神经或神经外科的（20.8%；13/64），但也报告了麻醉、泌尿和皮肤科等一般并发症（12.8%；8/64）。两名患者经历了不止一种并发症。表3列出了所有记录的并发症。随访时，100例患者中有41例无症状，其中30例在就诊时无症状。37.1%（26/70）的患者神经功能改善。中位随访期为40.0个月（范围：1.8-312.0）。一名患者死于与手术无关的呼吸并发症。通过X线或计算机断层扫描评估，接受手术的儿童中93.8%（91/97）实现了颅颈融合。

影响颅颈融合实现的因素

基于纳入研究的数据，研究人员分析了融合实现与手术年龄和刚性固定与半刚性固定等变量之间的关系。手术时患者的年龄似乎对实现融合的可能性没有显著影响（OR = 1.00, 95% CI 0.98-1.02, p = 0.75）。使用刚性固定与成功融合的较高机会相关，尽管这种关联没有统计学意义（OR = 2.44, 95% CI 0.24-330.60, p = 0.51）。此外，骨性融合和减压与更好的神经功能预后相关，但这些关联未达到统计学意义（骨性融合：OR = 3.48, 95% CI 0.53-22.73, p = 0.19；减压：OR = 4.48, 95% CI 0.87-23.26, p = 0.07）。

手术时年龄≤3岁儿童的预后

患者特征

纳入的研究共包含10例患者（女/男比例：1/5），手术年龄在3岁或以下。手术时中位年龄为30.5个月（范围：17.0-36.0）。

临床和放射学表现

就诊时，66.7%（6/9）的患者无症状，但在影像学上表现出异常。在有症状的儿童中，最常见的临床表现是反射亢进（33.3%；3/9）、肌张力增高/痉挛（33.3%；3/9）和轻瘫/瘫痪（22.2%；2/9）。最常见的放射学发现是寰枢椎不稳定（60.0%；3/5）和脊髓信号改变（60.0%；3/5）。影像学上其他经常观察到的异常是脊髓压迫（40.0%；2/5）和椎管狭窄（40.0%；2/5）。

颅颈交界区不稳定的治疗

所有10例患者均接受了手术。仅两名儿童使用了螺钉的刚性固定。在一名患者中，外科医生在C2椎骨中放置了两枚椎板螺钉。在另一名患者中，在C2椎骨中放置了两枚椎板螺钉，并且在C3椎骨中同时插入了椎板螺钉和侧块螺钉。在接受半刚性固定的患者中，大多数病例（87.5%；7/8）进行了椎板下钢丝技术，除了一名患者使用聚酯 cables固定骨移植物。33.3%（2/6）的病例进行了减压。在这两例病例中，均进行了C1椎板成形术。

神经和手术预后

未报告术后并发症。随访时，42.9%（3/7）的患者无症状，50.0%（2/4）观察到神经功能改善。中位随访期为21.0个月（范围：2.0-172.0）。一名患者死于与手术无关的呼吸并发症。通过X线或计算机断层扫描评估，接受手术的儿童中77.8%（7/9）实现了颅颈融合。

讨论

MPS IV相关颅颈交界区不稳定手术后，文献报道的儿童颅颈骨性融合率为93.8%。3岁以下儿童较少使用刚性固定（20.0%；2/10），但报告的融合率仍高达77.8%。未检测到固定类型与融合之间的统计学显著关联，并且研究人员发现获得牢固融合与预后之间没有关系。应用减压时，神经功能预后有更好的趋势。总体而言，报告的预后良好，41.0%的患者保持无症状，37.1%的患者改善。25.0%的患者出现并发症，通常是轻微的。似乎MPS IV儿童颅颈交界区的稳定和减压手术是有利的，尽管实际上这种手术相当具有挑战性。患者年龄小，骨性解剖结构小到非常小，由于年龄和发育不良，正常的螺钉轨迹通常不可能。尽管如此，Martinez-del-Campo等人报告了儿童枕颈融合成功率在84.0%至100.0%之间，并发症率在7.8%至26.0%之间。与钢丝技术相关的并发症通常比与基于螺钉的技术相关的并发症更频繁和严重（分别为50.0% vs 14.0%）。Visocchi M.指出，与椎板下钢丝相比，基于螺钉的结构提供了 superior的稳定和生物力学特征。在一项对285例因多种适应症接受枕颈固定的患者的系统综述中，Hwang等人旨在更好地了解儿科人群中器械脊柱手术的风险和预后，无论病因如何。他们报告螺钉结构患者三个月后融合率为99.0%，而钢丝结构患者为95.0%，总体平均为94.4%。差异无统计学意义。MPS IV儿童中刚性固定和半刚性固定之间的选择固有地受到年龄、大小、解剖结构、骨质量、骨化程度和外科学家偏好的影响。这些因素解释了纳入研究中观察到的大部分异质性。尽管在解剖学上可行时应追求刚性螺钉-棒结构，但研究人员的发现表明，当无法实现刚性固定时，神经和融合预后并非普遍较差。充分的减压似乎是跨技术术后神经功能改善的驱动因素之一。综上所述，现有证据支持一种务实的、解剖学驱动的手术策略：在可能的情况下进行刚性固定，在患者大小或骨质量需要时采用半刚性结构，并在所有脊髓受压病例中进行细致的减压。Dede等人报告了预防性手术比在神经功能受损发生后进行手术具有更好的神经功能预后。此外，已有文献记载，在上颈椎不稳定的患者中，颈椎融合可以防止否则会进展的神经功能恶化。该人群的心脏和肺部合并症以及气管畸形可能显著影响术后过程。这就是为什么这种手术应该是经验丰富的多学科团队专业护理的一部分。在本综述中，总体预后似乎相对 favorable。无法从报告的病例中提取手术发生的环境。发表偏倚可能显著影响本系统综述的结果，而实际上围手术期问题和不良预后可能要高得多。本研究有几个局限性。该系统综述基于病例报告和回顾性研究，其特征是证据水平低和固有偏倚。此外，并非所有患者都有相关数据。尽管研究人员手动评估了所有研究的重叠招募期、机构和患者特征，发现了一个重复病例，但由于几个病例报告的报告有限，不能完全保证排除额外的重叠。最后，排除英语和法语以外的出版物可能引入了一定程度的选择偏倚。鉴于MPS IV的罕见性，即使是少量的非英语病例报告也可能在理论上影响汇总结果。然而，大多数当代关于MPS IV的报告都是用英语发表的，并且将纳入限制在能够准确进行临床和放射学解释的语言中是确保数据可靠性所必需的。由于MPS IV是一种罕见疾病，只能分析小患者群体，限制了本系统综述的统计学显著性。需要更大的研究群体来获得有统计学意义的结果。然而，迄今为止，这项研究代表了文献中描述的MPS IV背景下颅颈交界区不稳定和脊髓压迫的最大队列。作者提倡建立一个代谢综合征相关颅颈交界区病理学的国际注册库。

结论

MPS IV儿童的颅颈交界区手术在技术上仍然要求很高，因为解剖结构小、骨化不完全、骨形态学相当大的变异性、关节畸形和相关合并症。尽管如此，已发表的系列研究一致报告相对较低的并发症率和普遍 favorable的神经功能预后，许多儿童术后保持无症状或改善。即使在非常年幼的患者中也描述了高融合率。减压对神经功能预后有改善的趋势。鉴于MPS IV的罕见性，建立致力于代谢综合征相关颅颈交界区病理学的国际注册库对于产生更可靠的证据和指导未来的手术决策至关重要。