《Food and Chemical Toxicology》：Cadmium exposure elevates gut microbial oleic acid and promoted colitis potentially via FFAR4: A network toxicology and molecule docking study
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•低剂量镉主要通过阻断程序性细胞死亡导致小鼠结肠损伤。•低剂量镉增强了肠道菌群中油酸的产生。•采用网络毒理学来挖掘镉促进 IBD 的机制，该机制可能涉及镉干扰的关键肠道细菌代谢物的协同作用。•结合网络毒理学、分子对接和体内实验，鉴定出 FFAR4 是感知镉加重结肠炎的重要受体
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低剂量镉主要通过阻断程序性细胞死亡导致小鼠结肠损伤。
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低剂量镉增强了肠道菌群中油酸的产生。
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采用网络毒理学来挖掘镉促进 IBD 的机制，该机制可能涉及镉干扰的关键肠道细菌代谢物的协同作用。
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结合网络毒理学、分子对接和体内实验，鉴定出 FFAR4 是感知镉加重结肠炎的重要受体。
引言
镉 (Cd) 是一种非必需且有毒的重金属，天然存在于含镉矿石中 (Zhao and Huang 2018)。它主要通过采矿、有色金属冶炼、电镀、农业实践和不当废物处理排放到环境中 (Lanct?t, Callaghan et al. 2024)。人类可能通过饮食摄入、饮用水和呼吸道摄入而暴露于 Cd (Peana, Pelucelli et al. 2022)。由于其 10-30 年的长生物半衰期，Cd 倾向于在各种器官和组织中持续积累 (Zhao, Lin et al. 2025)。此外，Cd 污染已成为全球环境关注的问题，在不同人群中观察到暴露水平的区域差异 (Yang, Gu et al. 2024)。作为国际癌症研究机构 (IARC) 分类的 1 类致癌物，Cd 通过引起一系列不良健康结果，包括肾损伤、骨质疏松、糖尿病、癌症、神经发育或神经退行性疾病和消化道疾病，对公共卫生构成严重威胁 (Feng, Jin et al. 2022, Howard, David et al. 2024)。因此，了解 Cd 在炎症性肠病 (IBD) 等慢性炎症疾病发病机制中的作用已成为一个紧迫的研究优先事项。
炎症性肠病 (IBD) 是一种胃肠道慢性复发性疾病，主要包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) (Maloy and Powrie 2011)。IBD 的全球负担呈上升趋势，在中国观察到 IBD 发病率快速增长 (Wan, Zhou et al. 2025)。据报道，许多因素与 IBD 的发病机制有关，如肠道菌群改变、免疫失调和环境因素 (Xavier and Podolsky 2007, Guan 2019, Nagayama, Gogokhia et al. 2025, Petracco, Faimann et al. 2025)。然而，由这些因素诱导的 IBD 的精确病因和机制仍不清楚。已证明镉与结肠炎的发生和发展有关，破坏结肠的紧密连接并增加小鼠中炎症因子的表达水平，然而镉如何造成这些结肠损伤需要进一步探索，以识别阻断镉毒性的靶点 (Tinkov, Gritsenko et al. 2018, Jiang, Mu et al. 2020)。
随着研究人员深入探讨肠道菌群在环境污染物中的作用，肠道菌群代谢物的意义逐渐引起研究人员的注意 (Lin, Zhang et al. 2021, Landsiedel, Hahn et al. 2022, Singh, Sharma et al. 2022)。关于 Cd 触发的肠道菌群丰度和多样性紊乱已有充分研究 (Ba, Li et al. 2017, Tinkov, Gritsenko et al. 2018, Yang, Chen et al. 2021, Xu, Chen et al. 2024, Kao, Jiang et al. 2025)。可以通过分析受扰动的菌群功能来推测 Cd 会干扰哪种代谢 (Teffera, Veith et al. 2024)。在我们之前的研究中，我们利用线虫和细菌的系统模型鉴定了细菌代谢物油酸在镉诱导脂质毒性中的重要作用 (Ma, Hou et al. 2022)。然而，确定油酸在镉对其他器官如结肠的毒性中的介导作用和机制需要进行。在本研究中，我们证实了小鼠体内受镉干扰的肠道微生物代谢物中油酸的变化，并发现了参与镉毒性与 IBD 中油酸增加的核心基因，为潜在的镉毒性阻断策略提供了独特的见解。
章节摘要
小鼠
六周龄雄性 C57BL/6J 小鼠购自上海碧凯科技有限公司，并饲养在海军军医大学动物实验中心的标准条件（23 ± 3°C，35 ±5% 湿度，12 小时黑暗/光照循环）下无特定病原体 (SPF) 环境中。所有小鼠均饲喂用钴 -60 辐照的标准实验室啮齿动物饮食。重要的是，未在任何小鼠的饮食中添加脂肪酸，也没有任何饮食限制。所有小鼠
低剂量镉干扰结肠组织中的程序性细胞死亡
为了阐明长期低剂量镉的肠道毒性机制，我们通过对暴露于低剂量镉的小鼠结肠进行死亡筛选 PCR 阵列，检测了细胞死亡相关基因的表达水平。图 1A 显示了不同组别小鼠的处理方法。此外，热图说明了不同处理组小鼠结肠组织中死亡相关分子的整体表达水平 (图 1B)。并且与对照组相比，
讨论
镉作为一种有毒重金属可导致肠道菌群紊乱，并改变肠道菌群代谢物的含量。在之前的研究中，早期生活阶段长期低剂量镉暴露诱导了小鼠肠道菌群的紊乱 (Ba, Li et al. 2017)。并且 Cd 暴露可能加重 DSS 诱导的结肠炎 (Jiang, Mu et al. 2020)。此外，Cd 处理导致大肠杆菌 OP50 中油酸的增加 (Ma, Hou et al. 2022)。在本研究中，我们分析了 Cd 和
结论
本研究采用了多种方法，包括网络毒理学、分子对接和体内实验，我们的研究发现了镉暴露升高 IBD 的主要靶点和机制。本研究通过影响肠道微生物及其代谢物提高了对镉毒性对 IBD 影响的理解，同时也为镉加剧的肠道炎症提供了潜在的干预靶点。此外，本研究为探索重要角色提供了一个范式
CRediT 作者贡献声明
许硕国：监督。肖亮：监督。陈京波：写作 - 审查与编辑，方法学，数据整理。山文琪：写作 - 审查与编辑，方法学，调查，概念化。马学齐：写作 - 原稿，验证，资源，方法学，调查，正式分析，概念化
未引用参考文献
Ba et al., 2017; B?r et al., 2013; Dai et al., 2022; Fan et al., 2011; Feng et al., 2022; Gu et al., 2025; Han et al., 2024; Howard et al., 2024; Jiang et al., 2020; Kao et al., 2025; Lanct?t et al., 2024; Landsiedel et al., 2022; Lin et al., 2021; Milligan et al., 2017; Nagayama et al., 2025; Peana et al., 2022; Petracco et al., 2025; Salaga et al., 2021; Sies et al., 2024; Singh et al., 2022; Teffera et al., 2024; Tinkov et al., 2018; Wan et al., 2025; Wang et al., 2025; Wang et al., 2026;
利益冲突声明
作者声明，他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文中报告的工作。
基金
本研究得到了国家自然科学基金 (82304187) 和海军军医大学基础医学研究项目 (2022QN011) 的支持。
马学齐 | 山文琪 | 陈京波 | 肖亮 | 许硕国
