昆明植物所在倍半萜二聚体与三氮唑偶联物的合成与抗肝癌活性研究取得新进展

　　 　

肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症相关死亡的主要诱因之一，全新结构与作用机制的抗肝癌活性分子的发现已成为临床迫切需求。中国科学院昆明植物研究所陈纪军团队近年从蒿属植物中发现了一系列结构新颖的倍半萜二聚体，具有显著的抗肝癌活性。为解决二聚体在植物中含量比较低的来源问题，研究团队以仿生Diels-Alder反应为核心策略，构建了倍半萜二聚体的合成方法，完成了多个天然产物及系列类天然倍半萜杂二聚体的合成。发现对高含量倍半萜开展结构修饰对其二聚化是提高其抗肝癌活性的有效策略，揭示了不同结构类型的倍半萜二聚体作用于肝癌的不同作用靶标，如GRP94、CDC45、NEURL1B、CDK2等?(Eur J Med Chem.?2025, 118160;?2026,?118412;?Bioorg Chem.?2026,?109735;?J Adv Res.?j.jare.2026.01.010等）。

针对天然特定吉马烷型倍半萜内酯抗肝癌活性有限的问题，研究团队采用二聚化与分子杂化相结合的药物设计策略，通过引进抗肝癌活性片段三氮唑，设计合成了系列?1,2,3 - 三唑桥联的二聚体，大多数化合物对肝癌细胞增殖的抑制作用显著优于单体化合物和阳性对照药物索拉非尼。其中，KGA-1034活性最为显著，活性分别是母体化合物的 13.1、14.2 和 34.9 倍。结合生物信息学分析、分子对接与分子动力学模拟，发现葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）为KGA-1034的作用靶点，并通过 DARTS、SPR 实验验证了二者的直接结合。KGA-1034可将肝癌细胞周期阻滞在 G2/M 期，通过抑制上皮 - 间质转化抑制细胞迁移侵袭能力，同时诱导细胞凋亡与铁死亡。该研究为靶向 G6PD 的新型抗肝癌先导药物研发提供了高活性候选分子。

该研究工作以Discovery of dimeric costunolide-triazole conjugates as antihepatoma agents?via?integrating dimerization and molecular hybridization为题发表在《中国天然药物化学杂志》（Chinese Journal of Natural Medicines，2026,?24(8), 1006-1014）。中国科学院昆明植物研究所李天泽、陕西师范大学-昆明植物研究所联合培养硕士江晨曦为该论文的共同第一作者，陈纪军研究员为论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目、云南省科技领军人才项目和云南省基础研究计划的支持。

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