综述：先天淋巴样细胞与饮食：代谢综合征进展中的多任务细胞

《Immunology Letters》：Innate Lymphoid Cells and diet: the multitask cells in metabolic syndrome progression

　　

先天淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cells, ILCs）作为关键的免疫-代谢传感器，在连接饮食、肠道微生物群与代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）进展中发挥核心作用。膳食纤维、脂肪酸、维生素和发酵食品等饮食成分可动态调节ILC1、ILC2和ILC3的功能。高脂肪和高糖饮食可诱导菌群失调，破坏ILC3介导的黏膜保护，从而加剧肥胖相关炎症。脂肪组织驻留的ILC1通过IFN-γ依赖的巨噬细胞极化促进胰岛素抵抗和纤维化。ILC2通过IL-33、GITR和2型细胞因子信号通路调节脂肪组织米色化和能量消耗。饮食-微生物群-ILC轴可能揭示肥胖和2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的候选治疗干预靶点和生物标志物，尽管临床验证仍然有限。

1. 1.
   引言
   代谢综合征（MetS）是一组低度全身性炎症性疾病，包括心血管疾病、非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）、血脂异常、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）、2型糖尿病（T2DM）和肥胖等。2023年全球患病率女性为31%，男性为25.7%，影响超过15亿成年人。饮食模式不仅决定MetS的发展，还在塑造肠道微生物群中起关键作用。食物摄入通过直接作用于免疫细胞、间接调节微生物群或微生物代谢物影响免疫功能。先天淋巴样细胞（ILCs）缺乏TCR或BCR，不经历抗原受体依赖性克隆扩增，其活性由组织驻留细胞产生的细胞因子启动。ILCs通过细胞因子、营养物、微生物成分、脂质介质和神经元信号受体感知环境，影响先天和适应性免疫反应。本综述的新颖性在于将饮食-微生物群-ILC轴统一于MetS中，强调不同饮食信号和微生物衍生代谢物如何影响ILC1、ILC2和ILC3反应，以及这些反应如何促进肠道和脂肪组织中的代谢炎症。
2. 2.
   方法学
   采用叙述性文献检索，在PubMed、Scopus和Web of Science中使用关键词组合进行检索。优先考虑涉及ILC生物学、饮食分子或微生物衍生代谢物、代谢调节、肥胖、胰岛素抵抗、T2DM及相关代谢并发症的研究。本综述并非系统评价或荟萃分析，未对偏倚风险进行正式评估。由于该领域主要基于机制性小鼠模型，文中标明了证据水平。小鼠饮食诱导肥胖、基因敲除、细胞因子阻断和过继转移模型提供了机制见解，但不能完全概括人类MetS的异质性。因此，除非有人群数据支持，否则所讨论的治疗意义应被视为假设生成。

2.1. 代谢综合征与免疫失调

MetS的确切病因尚不清楚，遗传和环境因素共同作用。核心代谢问题包括中心性肥胖、胰岛素抵抗、低高密度脂蛋白胆固醇、高甘油三酯和高血压。肥胖是一种慢性复发性疾病，影响超过8.9亿成年人和1.6亿儿童青少年。能量摄入超过消耗导致白色脂肪组织中脂肪细胞肥大或增生。肥胖直接影响的免疫系统，脂肪组织扩张引发的炎症由脂肪细胞肥大驱动，产生IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎细胞因子。这些介质抑制抗炎因子产生，并随时间导致高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗。肥胖个体可能丧失淋巴组织框架和功能，脂肪在骨髓和胸腺等初级淋巴器官积累，改变细胞环境，抑制造血。二级淋巴器官也受高脂肪积累影响，导致循环T细胞库下降和淋巴结肿大。T2DM是一种以高血糖为特征的复杂代谢紊乱，预计到2025年影响约6亿人。胰岛素抵抗促进脂解和肝脏糖异生，升高血浆游离脂肪酸（Free Fatty Acid, FFA）和血糖。脂肪细胞内分泌功能受损，MCP-1分泌增加，吸引巨噬细胞，产生TNF-α和IL-1β，进一步升高FFA，触发肌肉细胞胰岛素抵抗。慢性低度炎症与T2DM发病机制密切相关。

2.2. 饮食与微生物群相互作用

肠道微生物群是饮食与宿主免疫之间的主要界面。在MetS中，饮食过量或营养失衡可改变微生物生态、代谢物产生和上皮屏障功能。微生物群组成不断变化，减少多样性可能促进特定细菌生长，导致菌群失调。饮食可调节微生物群组成，肥胖个体中微生物多样性降低，但Firmicutes与Bacteroidetes的比例变化尚无定论。主要机制包括炎症、脂蛋白脂酶（Lipoprotein Lipase, LPL）、短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）和肠道通透性。菌群失调时，微生物可通过TLR触发炎症。LPL水解甘油三酯，依赖平衡的微生态。SCFAs由膳食纤维发酵产生，调节免疫系统和激素产生。菌群失调改变SCFA水平，影响肠道屏障完整性。不同微生物组成导致不同的肠道免疫反应，菌群失衡增加感染和炎症易感性。目前尚未统一“代谢综合征微生物群”的定义，Firmicutes和Bacteroidetes的变化方向和幅度在不同研究中差异较大。饮食-微生物群关系应被解释为情境依赖而非线性。

1. 3.
   先天淋巴样细胞（ILCs）
   所有ILCs来源于胎儿肝脏和骨髓中的共同淋巴样祖细胞（Common Lymphoid Progenitors, CLPs），分化为共同先天淋巴样祖细胞（Common Innate Lymphoid Progenitors, CILPs），进而发育为ILC1、ILC2和ILC3。这些细胞分别对应Th1、Th2和Th17细胞，产生相似细胞因子。ILC1响应IL-12、IL-15和IL-18，分泌IFN-γ，表达TRAIL，通过CD56、NKp46等标记识别。ILC2响应IL-25、IL-33和TSLP，分泌IL-5、IL-9和IL-13，标记包括CRTH2、KLRG1、ST2等。ILC3响应IL-23和IL-1β，产生IL-22、IL-17、IL-26、GM-CSF和TNF-α，标记包括NKp44、CD127、c-Kit和CCR6。ILC分类是操作性分类而非固定发育层次，具有组织依赖的可塑性。

3.1. 饮食对ILCs的调制

饮食通过直接和间接机制调节ILCs。膳食纤维（Dietary Fibers, DF）由微生物发酵产生SCFAs（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）。SCFAs通过Ffar2促进肠道所有ILC亚群扩增，高纤维饮食增加小肠和结肠ILC3频率，增强RegIIIb、IL22和IL17a表达。SCFAs也可通过非Ffar2机制抑制IL-33诱导的ILC2增殖。高脂肪饮食（High-Fat Diet, HFD）促进菌群失调，减少SCFA产生菌，损害IL-22/STAT3信号，导致肠道通透性增加。高糖饮食富集Faecalibaculum rodentium，破坏ILC3保护。间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）可恢复IL-22产生ILC3，促进白色脂肪组织米色化。维生素A/视黄酸（Retinoic Acid, RA）支持ILC1维持，抑制IL-13产生ILC2，促进IL-22产生ILC3。维生素D通过VDR信号调节ILC3发育。生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）改变微生物群，减少结肠RORγt⁺CD3^- ILC3。发酵食品如味噌增加SCFAs和IL-22相关屏障通路。膳食蛋白质抗原抑制ILC2活化。

1. 4.
   ILCs与代谢综合征
   在MetS中，ILCs不仅作为肠道屏障调节剂，还作为脂肪组织和肝脏中的组织驻留免疫细胞。脂肪组织ILC1通过细胞毒性调节脂肪组织巨噬细胞（Adipose Tissue Macrophages, ATMs）稳态，肥胖削弱这种细胞毒性，导致ATM积累和葡萄糖耐受不良。HFD增加SAT和VAT中ILC1积累，产生IFN-γ，促进M1巨噬细胞极化，导致胰岛素抵抗。肠道ILC2（SI-ILC2s）过继转移促进肥胖和M1浸润，而脂肪组织ILC2（WAT-ILC2s）无此作用。ILC2通过IL-33/ST2信号促进2型细胞因子、交替活化巨噬细胞（AAMs）、UCP1⁺米色脂肪细胞和能量消耗。GITR共刺激增强ILC2存活和细胞因子分泌。GIPR信号和LKB1维持ILC2代谢有益反应。ILC3在肠道-肝脏轴中限制M1巨噬细胞、棕榈酸和纤维化程序，保护脂肪性肝炎和肝纤维化。

结论

饮食-微生物群-ILC轴为理解MetS进展提供了统一框架。ILC1、ILC2和ILC3在代谢组织中发挥不同作用，饮食和微生物代谢物可动态调节其功能。尽管临床验证有限，该轴揭示了肥胖和T2DM的潜在治疗靶点和生物标志物。未来研究需确定这些免疫改变是否可预测疾病进展，并对干预有反应，以及如何在人类中安全靶向。