在α-syntrophin敲除小鼠模型中，水通道蛋白-4（Aquaporin-4）的错误定位会降低淋巴系统对α-突触核蛋白（α-synuclein）的清除能力，从而加剧α-突触核蛋白的病理变化及其聚集的自我传播

《Brain Communications》：Aquaporin-4 mis-localization decreases glymphatic clearance of α-synuclein in an alpha-syntrophin knock out mouse model and promotes α-synuclein pathology and aggregate propagation

　　

摘要

错误折叠和聚集的蛋白质的出现是许多神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的病理特征。睡眠障碍被认为会促进这些病理过程，并且是神经退行性疾病的常见早期症状。突触核蛋白病是一类神经退行性疾病的亚型，其特征是存在α-突触核蛋白聚集物，这些聚集物不仅会加速细胞死亡，还会通过在其他细胞中引发新的聚集物形成而加速疾病进展。驱动聚集物在细胞间传递的机制尚不清楚。我们提出，由于血管周围水通道蛋白-4（aquaporin-4）的定位发生异常，导致睡眠期间淋巴系统功能受损，从而抑制了α-突触核蛋白的清除，促进了其传播和积累。我们检查了人类死后的前额叶皮层，发现新皮层的α-突触核蛋白病变与灰质中水通道蛋白-4的异常定位有关。使用缺乏辅助蛋白α-syntrophin的转基因小鼠模型，我们观察到血管周围水通道蛋白-4的定位缺失会阻碍α-突触核蛋白从细胞间空间向脑脊液的清除。通过使用预先形成的纤维注射来研究α-突触核蛋白的传播机制，我们发现血管周围水通道蛋白-4的定位缺失会增加了α-突触核蛋白聚集物的数量。我们的结果表明，α-突触核蛋白的清除和传播是由淋巴系统功能介导的，而在人类突触核蛋白病中观察到的水通道蛋白-4的异常定位可能促成了路易小体病变（如路易体痴呆和帕金森病）的发展和传播。

图形摘要

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