卒中恢复的基因组学见解：跨表型关联

《Brain Communications》：Genomic insights into stroke recovery: cross-phenotype associations

　　

摘要

中风是导致长期残疾的主要原因，且恢复情况因人而异。虽然临床因素（如初始严重程度）起作用，但遗传因素越来越被认为是中风恢复的重要贡献者。基因型研究通常集中在中风后单一的行为领域，但某些基因可能与广泛的神经可塑性机制有关。因此，本研究旨在识别与两个或多个中风恢复领域相关的跨表型遗传变异。

对“中风、压力、康复和遗传学”研究参与者的 DNA 进行基因分型，产生了 9,814,610 个变异。为了检查跨表型结果，我们首先对六个恢复领域进行了全基因组关联研究：运动（握力）、认知（电话蒙特利尔认知评估）、抑郁（患者健康问卷 -8）、压力（初级保健创伤后应激障碍筛查）、功能状态（中风影响量表 - 日常生活活动）和残疾（改良 Rankin 量表 0-2 对 3-6），其中一些进行了纵向测试，产生了九个表型。模型针对年龄、性别、初始严重程度（NIH 中风量表评分）和祖先背景进行了调整。通过评估与多个表型相关（p<5e-5）的单核苷酸多态性来识别跨表型关联。为了确定这些遗传变异如何与恢复的生物机制相关，我们进行了基因富集分析。

参与者（n=565，59% 为男性）具有轻度至中度初始中风严重程度（急性 NIH 中风量表评分中位数 =4）。在考虑了九个表型之间的相关结构后，我们观察到 319 个跨表型单核苷酸多态性（SNPs），是预期数量的 3.45 倍。五个跨表型 SNPs 与与神经发育、功能和可塑性相关的基因相关，例如 ERICH1 (rs11778883-C), FOX3 (rs55726768-G), LIFR-AS1 (rs76401391-T), RPS6KA2 (rs113518460-C), 和 TUBGCP2 (rs147150392-C)，同时也发现了 RAB5-EEA1, CTNNA1-CTNNB1, CIN85-SH3GL2, 和 ELMO1-DOCK2 复合物的富集。发现了多个基因富集，例如，中风影响量表 - 日常生活活动和患者健康问卷 8（3 个月时）富集于 CREB 磷酸化，这对于长时程增强很重要。

我们确定了与中风恢复的多个行为领域相关的跨表型单核苷酸多态性。这些基因中的一些编码或调控可成药蛋白。这些遗传因素没有被临床或神经影像评估很好地捕捉，因此为了解中风恢复提供了一个独特的窗口。这些发现，如果得到验证，表明某些基因可能对中风恢复具有广泛的重要性。

图形摘要

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