《Frontiers in Human Neuroscience》：Brain structural and functional changes in childhood and adolescent obesity: a systematic review of MRI studies
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背景：青少年肥胖已成为一场全球性的公共卫生危机，不断累积的证据表明，它不仅涉及外周代谢功能障碍，还涉及显著的中枢神经系统重塑。鉴于儿童期和青春期代表了神经发育的关键窗口期，理解这些改变对于有效干预至关重要。本综述旨在系统整合关于肥胖儿童和青少年大脑结构和功能变
背景：青少年肥胖已成为一场全球性的公共卫生危机，不断累积的证据表明，它不仅涉及外周代谢功能障碍，还涉及显著的中枢神经系统重塑。鉴于儿童期和青春期代表了神经发育的关键窗口期，理解这些改变对于有效干预至关重要。本综述旨在系统整合关于肥胖儿童和青少年大脑结构和功能变化的多模态磁共振成像（MRI）发现及其潜在的神经生物学机制。
方法：遵循PRISMA指南，本综述共纳入了41项高质量研究，涵盖功能性MRI、结构性MRI和弥散张量成像模态。
结果：文献综合揭示了一致的“奖赏-控制”失衡。在功能上，患有肥胖的青少年对食物线索表现出奖赏相关区域（如纹状体、岛叶）的高反应性，并伴有执行控制区域（如前额叶皮层）的募集减少。在结构上，肥胖与前额叶和扣带皮层的灰质萎缩，以及连接这些区域的纤维束（如胼胝体、钩状束）的白质完整性降低有关。尽管大多数证据的横断面性质排除了明确的因果推断，但这些变化可能与慢性神经炎症、胰岛素抵抗和多巴胺通路失调的协同作用有关。
结论：肥胖相关的大脑重塑构成了强化不适应性行为的病理基础。未来的研究应优先考虑纵向设计和针对性的神经干预，以减轻肥胖儿童和青少年的长期认知和代谢后果。
1 Introduction
肥胖已成为全球性的公共卫生危机。根据世界卫生组织（WHO）的报告，超重或肥胖的成年人比例显著增加，且肥胖的发病年龄呈现年轻化趋势。肥胖是多种慢性疾病的核心危险因素，包括2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病和某些恶性肿瘤。过去三十年中，儿童和青少年肥胖的患病率激增，这可能对处于神经发育关键期的大脑产生长期影响，导致大脑发育和认知功能受损。肥胖的神经生物学机制涉及中枢能量平衡失调，特别是下丘脑弓状核对外周激素信号（如瘦素、胰岛素、胃饥饿素）和神经信号的整合异常。此外，奖赏系统失衡也起着关键作用，高热量食物摄入会强烈激活多巴胺奖赏通路（包括伏隔核（NAc）和腹侧被盖区）。肥胖个体常表现出多巴胺D
2受体可用性降低，导致奖赏阈值升高和进食冲动增加。同时，肥胖引发下丘脑小胶质细胞激活及炎症因子（如IL-1β、TNF-α）释放，进一步损害神经元。多模态磁共振成像（MRI）被越来越多地用于探索肥胖青少年大脑结构和功能的改变。先前的横断面研究发现，肥胖青少年在奖赏系统与认知控制网络之间表现出较低的功能连接（FC），且在面对高热量食物时，执行功能网络激活增强而岛叶激活减弱。结构上，肥胖青少年额叶灰质体积显著低于正常体重者，胼胝体等白质纤维束的分数各向异性（FA）显著降低。然而，现有文献多为横断面研究，难以确定因果关系，且存在混杂因素控制不一致、肥胖评估指标粗糙等问题。因此，本系统综述旨在综合任务态功能MRI（fMRI）、静息态功能MRI（rs-fMRI）以及结构MRI在儿童和青少年肥胖中的研究结果。
2 Methods
2.1 Search strategy
本研究以PubMed为主要数据库，整合了与“肥胖”、“儿童/青少年”和“磁共振成像/MRI”相关的医学主题词和自由文本词进行检索。为补充电子检索，还手动筛选了纳入研究的参考文献列表，以识别未被初始检索捕获的相关文章。
2.2 Inclusion and exclusion criteria
纳入标准要求参与者为儿童或青少年，且研究设计必须包含肥胖组与正常体重对照组的直接比较。为确保综述的深度和同质性，仅纳入基于MRI技术的研究，涵盖静息态功能MRI、任务态功能MRI、结构MRI-灰质和结构MRI-白质。排除未使用MRI、未直接调查肥胖与大脑结构/功能关联、非人类研究以及非原始研究或数据不全的文献。儿童和青少年肥胖根据年龄和性别特异性的体重指数（BMI）百分位数（≥第95百分位数）或BMI z-scores进行定义。
2.3 MRI outcome measures
MRI测量指标分为两类。一类是结构MRI，采用高分辨率T1加权三维磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列，利用组织分割算法进行基于体素的形态学分析，获取灰质体积、密度、皮质厚度等指标；通过弥散张量成像（DTI）获取白质完整性指标，如FA和平均扩散率。另一类是功能MRI，基于血氧水平依赖（BOLD）效应，静息态fMRI用于分析大脑网络连接，任务态fMRI用于定位特定认知或行为刺激下的大脑区域激活。
2.4 Study selection and data extraction
两名审查员独立进行文献筛选和数据提取。首先通过标题和摘要剔除不符合标准的研究，然后对保留的文献进行全文审查。记录每项研究的出版详情、成像模态、数据分析策略、样本量及人口统计学特征。从最初检索到的文献中，最终选出41项符合纳入标准的研究。
2.5 Quality assessment
方法学质量基于研究设计阐明儿童或青少年肥胖与大脑结构或功能关系的能力进行评估。使用暴露非随机研究偏倚风险工具评估偏倚风险，涵盖混杂因素、参与者选择、暴露分类、偏离预期暴露、缺失数据、结果测量和报告结果选择七个领域。此外，还评估了直接性和精确度，以确保研究的外部效度和统计功效。
3 Results
3.1 Resting-state fMRI
静息态fMRI研究主要采用横断面设计，关注局部大脑活动指标和FC模式。证据表明，儿童和青少年肥胖与大脑内在功能架构的显著重组有关，在奖赏网络、认知控制网络和躯体感觉网络中存在广泛的功能异常。超重青少年的突显网络与默认模式网络（DMN）关键节点之间的FC减弱，而中颞叶与眶额皮质（OFC）之间的FC增强。在奖赏回路中，OFC、腹侧纹状体和前岛叶之间的网络连接增强。肥胖儿童在左侧岛叶、左侧颞上回等区域表现出低频振幅分数升高，且这些异常活动与内脏脂肪面积相关。此外，DMN与执行控制网络（ECN）之间的负耦合减弱，导致自我调节能力下降。随着BMI增加，奖赏系统中的皮层-皮层下FC减弱，而躯体感觉皮层与顶上小叶之间的局部连接增强。图论分析进一步显示，肥胖个体DMN、注意网络和奖赏网络的全局效率降低。
3.2 Task-based fMRI
任务态fMRI研究涵盖了食物线索刺激、抑制控制和决策等实验范式。研究表明，肥胖青少年在特定认知和感觉任务下表现出“奖赏过度激活”和“控制低激活”的双重失衡。在面对食物线索时，肥胖个体的奖赏相关脑区（如岛叶、杏仁核、OFC）过度激活，且在餐后状态下对奖赏区域的抑制不足。相反，在涉及食物标志识别和决策的任务中，作为认知控制网络核心区域的前额叶皮层（PFC）激活显著减少。在风险决策任务中，肥胖个体表现出岛叶激活降低和中脑反应增强，这可能是冲动决策的神经基础。此外，下丘脑和海马等功能异常进一步影响能量稳态调节和记忆驱动的进食行为。
3.3 Structural MRI-gray matter
结构MRI-灰质研究主要指出肥胖与皮质厚度呈负相关。多项大规模横断面研究观察到较高的BMI与前额叶区域皮质厚度变薄显著相关，主要影响OFC、前扣带回和额上回。在灰质体积方面，呈现出区域特异性的双向变化模式。纵向证据表明，肥胖儿童在PFC、丘脑和中央前回的灰质体积加速下降。多项研究也报告了前扣带回、内侧OFC等区域的体积萎缩。另一方面，多项独立研究观察到肥胖青少年皮层下核团体积增加，包括苍白球、海马、杏仁核和嗅球。这种皮质控制区域“萎缩”与皮层下奖赏/情绪区域“增生”共存的现象，反映了肥胖对大脑结构的特定病理生理重塑。
3.4 Structural MRI-white matter
结构MRI-白质研究一致表明，肥胖青少年白质完整性受损，主要表现为FA降低。在脑干、视辐射、内囊和胼胝体压部等关键纤维束中观察到FA降低。性别特异性模式显示，女性在皮质脊髓束和钩状束表现出完整性下降，而男性主要在额上胼胝体和左侧下额枕束表现出下降。纵向证据支持这一趋势，较高的基线BMI z-scores与广泛白质区域的神经元密度和FA值呈负相关，与径向扩散率呈正相关。然而，肥胖对白质的影响并非单向的，部分研究在特定区域观察到FA值或白质体积增加。肌肉健康等身体素质在特定区域对白质微结构具有保护作用。
3.5 Quality assessment results
根据质量评估量表，纳入的文献总体研究质量较高。在直接性维度，多数研究旨在直接测试肥胖儿童/青少年大脑结构/功能的差异；在精确度维度，多数研究具有中大样本量或严谨的纵向设计；在偏倚控制维度，研究在参与者招募、暴露标准化、结果测量以及对年龄、性别等混杂因素的有效校正方面表现出方法学严谨性。
4 Discussion
4.1 Resting-state fMRI
患有肥胖的儿童和青少年患精神共病（如注意缺陷多动障碍、抑郁症和焦虑症）的风险增加，这些共病会进一步影响大脑结构和功能。神经影像学异常可能不仅仅归因于代谢因素，还反映了潜在的精神易感性。肥胖相关的大脑改变可能使个体容易出现精神症状，形成双向关系。现有文献的一个重要局限是研究年龄范围较广，且未按发育阶段进行分层分析。静息态fMRI最一致的发现是大规模脑网络之间内在相互作用的破坏，特别是DMN与ECN之间负耦合的减弱或丧失。这可能与瘦素/胰岛素信号传导受损导致下丘脑-前额叶回路中γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制减弱有关。此外，系统性低度炎症和血管内皮功能受损也会影响BOLD信号的可靠性。多巴胺D
2受体可用性降低增强了奖赏驱动的上行信号，导致对高热量食物的奖赏敏感性增加，并抑制了执行控制网络对DMN的抑制。
4.2 Task-based fMRI
与静息态fMRI反映“内在网络架构”不同，任务态fMRI揭示了在面对特定刺激时肥胖大脑的“双系统模型”失衡，即皮层下奖赏系统的高反应性与皮层控制系统的低反应性共存。在面对食物线索时，肥胖青少年的奖赏网络过度激活，而负责决策和抑制的PFC抑制信号显著减弱。这种失调与多巴胺奖赏通路的病理改变有关。由于多巴胺D
2受体可用性降低，大脑需要更强的外部刺激，导致纹状体对食物线索过度激活。同时，强烈的奖赏驱动信号压制了前额叶皮质的控制能力，使得自上而下的抑制控制难以实现。此外，任务态研究还揭示了内脏感受和情绪调节的神经缺陷，如与饱腹感信号处理相关的岛叶激活减弱，以及杏仁核与PFC之间的FC显著减少。这种“冲动-奖赏-失控”的神经恶性循环为肥胖的发展提供了病理生理学解释。
4.3 Structural MRI-gray matter
执行功能是一个多维结构，神经影像学证据支持肥胖对特定认知领域的领域特异性影响，如抑制控制缺陷与前额叶激活减少有关。结构MRI进一步证实了肥胖大脑在解剖学水平上存在显著的“结构解离模式”：负责认知控制的皮层区域萎缩与负责奖赏驱动的皮层下区域增生共存。肥胖个体在PFC、扣带回前部等区域表现出灰质体积减少或皮质变薄，而苍白球、杏仁核等皮层下结构体积增加。从前额叶萎缩的神经生物学角度来看，这反映了“神经炎症-胰岛素抵抗”的恶性循环。高脂饮食引起的全身性炎症激活中枢小胶质细胞，释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），破坏突触可塑性，导致灰质丢失。同时，大脑胰岛素敏感性降低剥夺了前额叶神经元的营养支持，加剧皮质萎缩。而皮层下奖赏区域体积增加可能反映了由长期高热量食物刺激引起的树突棘密度增加和突触重塑，类似于成瘾机制的病理结构代偿。
4.4 Structural MRI-white matter
与灰质反映的区域性结构变化不同，DTI揭示了肥胖大脑在全脑网络通信水平上的“连接完整性崩溃”。肥胖青少年在白质微结构完整性上表现出广泛下降，这在连接前额叶和边缘系统的关键通路（如胼胝体、钩状束）中尤为明显。FA降低表明髓鞘形成减少或轴突排列紊乱，使得前额叶的抑制信号难以快速准确地传递到奖赏中枢。这种广泛白质损伤的机制涉及少突胶质细胞的炎症易感性和发育轨迹的偏差。循环炎症因子损害血脑屏障并介导小胶质细胞激活，攻击负责髓鞘形成的少突胶质细胞。瘦素抵抗也削弱了其在白质纤维中的神经营养作用。部分研究中观察到特定脑区FA值异常升高，可能反映了在关键重塑期大脑表现出病理性的“过早成熟”或突触修剪不足，限制了神经网络的可塑性。
5 Limitations and future directions
当前文献的一个关键局限是大多数研究为横断面设计，无法推断肥胖与大脑改变之间的因果关系。虽然“肥胖导致大脑改变”的途径在生物学上合理，但反向途径同样合理：先前存在的执行功能、冲动控制、奖赏敏感性的差异可能增加肥胖风险。此外，作为混杂因素的精神药物使用往往未得到充分解决，这些药物可能独立影响大脑结构。未来的研究应优先考虑大规模纵向队列研究，整合内脏脂肪测量和全身炎症生物标志物的多维度评估，重点关注青春期阶段如何调节大脑-肥胖关联，并利用神经标记物设计针对性的神经干预。
6 Conclusion
本系统综述综合了当前关于肥胖儿童和青少年大脑结构和功能改变的多模态MRI证据。有纵向证据支持的发现包括：较高的基线BMI与前额叶灰质体积随时间加速下降及白质纤维束神经元密度降低相关。主要来自横断面研究的发现包括功能上的“奖赏-控制失衡”模式，以及前额叶和扣带皮层灰质萎缩和关键白质纤维束完整性降低的结构证据。总体而言，多模态MRI的汇聚证据表明，肥胖与大脑结构和功能的广泛改变有关，这些改变可能强化不适应的饮食行为。然而，大多数证据的横断面性质凸显了迫切需要进行大规模纵向研究，以建立时间顺序和因果机制。
