综述：肥胖个体中脂联素水平的性别差异及其与心血管疾病的关联

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Gender differences in adiponectin levels among obese individuals and their association with cardiovascular disease

　　

肥胖是心血管疾病（CVD）的主要危险因素之一。脂联素作为一种具有心脏保护作用的脂肪因子，表现出显著的性别差异，女性的血浆水平较高。然而，这种性别差异的机制基础及其在肥胖相关心血管疾病中的病理生理学意义仍有待进一步阐明。本综述系统探讨了从促性腺激素到脂联素表达与信号传导的性别特异性途径，以及这些途径在肥胖背景下的失调如何导致心脏损伤。研究人员提出，心外膜脂肪组织功能障碍作为一个关键枢纽，局部炎症和脂肪因子信号的改变加剧了冠状动脉粥样硬化、心肌纤维化和心律失常。此外，研究人员还探讨了晚期心脏代谢疾病中被称为“脂联素悖论”的临床难题。综上所述，深入理解脂联素的性别二态性对于认识性别特异性易感性至关重要，并可能为未来应对肥胖介导的心血管并发症的方法提供战略基础。

1 引言
肥胖是一种多因素的复杂慢性代谢疾病，全球患病率呈上升趋势。据世界卫生组织数据，全球约25.48亿成年人超重或肥胖（BMI≥25 kg/m²），预计到2030年将达到29亿。女性肥胖率普遍高于男性。高热量食物摄入过多、缺乏体力活动等导致肥胖率上升。脂联素主要由白色脂肪组织的脂肪细胞分泌，是脂肪组织健康和代谢灵活性的关键标志物。作为脂肪组织分泌的主要有益激素，遗传决定的高水平脂联素能抵消肥胖的不良影响。尽管既往文献描述了肥胖及肥胖个体中脂联素水平的性别差异，但具体机制分析不足。肥胖不仅是心血管并发症的重要诱因，还被认为是涉及多器官的全身代谢性疾病。脂肪组织功能障碍、肝脂肪变性和肠道菌群改变是肥胖相关代谢疾病的主要表现，通过慢性炎症、异位脂质沉积和内分泌信号改变导致全身代谢失衡和心血管代谢并发症。脂联素作为脂肪组织来源的内分泌因子，可能是连接脂肪组织功能障碍与全身代谢失衡及心血管重构的关键介质。

2 脂联素及其相关通路和生理功能
脂联素在血液中以全长三聚体、六聚体、高分子量多聚体和球形片段形式循环。高分子量多聚体是发挥胰岛素增敏和心脏保护作用的主要生物活性形式，球形脂联素的过表达可显著减少动脉粥样硬化病变。脂联素具有广泛的生理功能，包括促进脂肪酸合成、抑制肝糖异生，以及抗动脉粥样硬化、抗凋亡、抗纤维化和抗炎作用。脂联素受体包括脂联素受体1（AdipoR1）、AdipoR2和T-cadherin。磷酸化的包含PH结构域和亮氨酸拉链基序的接头蛋白1（APPL1）可与受体结合并正向介导信号传导。下游通路主要包括AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通路、由APPL接头蛋白介导的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）通路，以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。

3 脂肪组织分布的性别差异
脂肪组织分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织。男性因雄激素水平较高，内脏脂肪水平更高，且雄激素促进脂肪组织在内脏区域积聚并减少脂联素分泌。女性皮下脂肪较多，有助于稳定能量储备以支持生殖和哺乳。绝经前女性胰岛素敏感性更高、空腹血糖更低；绝经后脂肪分布向男性型转变。脂蛋白脂肪酶（LPL）作为脂肪储存的限速酶，其活性具有性别特异性：女性皮下LPL活性高于腹部，而男性睾酮抑制皮下LPL从而促进腹部LPL活性。雌二醇上调女性皮下脂肪中抗脂肪分解的α2-肾上腺素能受体，减弱儿茶酚胺刺激的脂解。中枢雌激素受体α（ERα）在决定脂肪分布中起重要作用，而ERβ则通过抑制PPARγ进一步降低脂联素基因表达。

4 脂肪组织的分类及其性别差异
脂肪组织按功能分为白色、米色和棕色脂肪组织。白色脂肪组织（WAT）的棕色化表现为线粒体增多和解偶联蛋白1（UCP1）上调。肥胖会损害棕色脂肪组织（BAT）结构和功能，导致其白化并降低产热能力。肥胖引起的WAT增殖伴随巨噬细胞从抗炎的M2表型向促炎的M1表型转变，睾酮进一步促进M1分化并抑制前体细胞分化。女性通常具有更高的BAT含量和非寒颤产热活动。性激素以性别特异性方式调节BAT：雌激素通过下丘脑途径（如脑源性神经营养因子(BDNF)介导的利钠肽(NP)刺激）促进棕色化，而雄激素则抑制该过程。女性皮下脂肪中具有更多可诱导的棕色脂肪细胞，对冷刺激更敏感。

5 脂肪细胞病理生理学变化的性别差异
肥胖男性的脂肪细胞特征为肥大且主要分布于腹部，而女性多为增生且分布于臀部和股部。当脂肪细胞无法增殖和储存脂质时，会导致脂质异位沉积引起脂毒性。脂肪细胞肥大诱发缺氧，释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和血管内皮生长因子（VEGF）等因子刺激血管生成和细胞外基质（ECM）重构。持续肥胖时缺氧无法代偿，VEGF导致血管功能障碍，基质金属蛋白酶14（MMP14）裂解VI型胶原蛋白产生内源性蛋白，驱动局部纤维化和炎症。ECM过度沉积激活Caspase-6诱导凋亡，M1巨噬细胞清除死细胞维持慢性炎症。IL-6和转化生长因子-β（TGF-β）促进纤维化。脂联素具有抗炎和抗纤维化作用：球形脂联素经AdipoR1抑制巨噬细胞Toll样受体4（TLR4），全长脂联素经AdipoR2和STAT6信号通路驱动巨噬细胞M2极化。

6 肥胖个体中脂联素表达的性别差异
肥胖个体中脂联素水平均降低，但女性仍高于男性，男性促炎物质如IL-6显著升高。女性皮下脂肪中胰岛素受体、Akt2和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）水平更高，雌激素促进MAPK磷酸化增加GLUT4表达，表明两者在糖代谢中具有协同效应。女性脂肪细胞具有更优的线粒体参数和抗氧化能力，减轻氧化损伤。女性绝经后卵巢功能衰退，雌二醇（E2）下降导致脂联素降低，游离脂肪酸氧化不足。男性随年龄增长睾酮下降，促进腹部脂肪堆积并降低脂联素水平，增加心血管疾病风险。

7 脂联素在心脏重构和心力衰竭进展中的作用
肥胖是心血管疾病（CVD）的主要风险因素，脂联素水平降低建立了肥胖与心血管疾病的关键联系。

7.1 脂联素与动脉粥样硬化
肥胖通过炎症激活、脂毒性和肠道菌群失调促进动脉粥样硬化。冠心病发病率的性别差异表明性激素具有血管保护作用。绝经后雌激素下降损害脂联素介导的血管保护。脂联素通过APPL1激活AMPK，增强内皮型一氧化氮合酶促进一氧化氮（NO）生成，维持内皮功能并调节NO与活性氧（ROS）平衡。脂联素与T-cadherin结合抑制泡沫细胞形成。肥胖引起心外膜脂肪组织（EAT）和血管周围脂肪组织（PVAT）功能异常，分泌促炎因子激活NF-κB和JNK通路。髓过氧化物酶（MPO）在肥胖者中因脂联素减少而释放增加，且在男性中升高更显著。二肽基肽酶-4（DPP4）在EAT/PVAT高表达，抑制DPP4可通过胰高血糖素样肽-1（GLP-1）上调脂联素。血管平滑肌细胞在脂联素通过AdipoR1/R2-AMPK作用下向收缩型分化，抑制内膜迁移和炎症。

7.2 脂联素与心力衰竭
肥胖增加心力衰竭风险。游离脂肪酸升高导致脂毒性。脂联素通过调节线粒体自噬和生物合成发挥保护作用。通过AMPK-SIRT1-PGC-1α途径维持线粒体生物合成，通过AMPK-SIRT3-SDHAF1-SDH轴增强电子传递链效率，并通过PI3K/AKT途径抑制丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）促进葡萄糖氧化，形成线粒体质量控制网络。

7.3 抑制病理性心肌肥厚
脂联素缺乏加剧代谢重编程和氧化应激。脂联素通过激活AMPK增强脂肪酸氧化，纠正代谢紊乱；抑制ROS产生，阻断血管紧张素II（Ang II）等途径；促进IL-10产生并激活PI3K/Akt生存途径。此外，T-cadherin通过调节整合素激活整合素相关激酶（ILK），启动AMPK途径，形成不依赖AdipoR的保护机制，从而抑制病理性肥厚。

7.4 抑制心肌细胞凋亡与纤维化
缺血时，球形脂联素通过AdipoR1激活AMPK对抗凋亡。脂联素可抑制p38MAPK/NF-κB途径减轻氧化应激和凋亡。心肌梗死边缘区脂联素表达降低，增加局部脂联素可预防室壁瘤。脂联素通过IL-6/adiponectin/HMGB1反馈环调节局部炎症和修复，通过脂联素-AMPK-PPARα轴抑制成纤维细胞过度激活，缓解纤维化。

7.5 脂联素与心律失常
肥胖增加心房颤动风险。低脂联素水平与房颤相关，但高循环水平也可能是代偿性增加。EAT局部脂联素分泌比总循环水平更好预测房颤风险。脂联素在女性中作为副交感神经活动的正向调节器预测房颤风险，通过稳定心率和增强副交感神经张力保护女性。对于室性心律失常，脂联素通过降低中枢交感张力和抑制左星状神经节活性稳定电生理状态，预防缺血引起的室性心律失常。

8 脂联素悖论
在晚期心衰患者中，高脂联素水平与高死亡率相关。这可能由于肝清除率下降或代偿性分泌增加。在NT-proBNP升高的患者中，脂联素与死亡率呈剂量反应关系。在射血分数保留和射血分数降低的心衰中机制不同。高分子量脂联素（HMW）占总脂联素的比值（HMWR）在急性心衰中具有更好的预后预测价值。肥胖悖论也表明需结合心功能、代谢状态等综合评估脂联素的作用。

9 基于脂联素的治疗前景
热量限制、有氧运动、减肥手术和GLP-1受体激动剂均可增加循环脂联素。药物如他汀类、噻唑烷二酮类和维生素也能上调脂联素。罗格列酮在男性中表现出更强的胰岛素增敏作用，提示存在性别差异，但大多数治疗的心血管获益是否存在性别差异仍需进一步研究。

10 结论
脂联素是心血管健康的关键调节因子，其心脏保护作用在脂肪分布、激素调节和线粒体功能等方面表现出显著的性别特异性。认识这些性别差异对于制定性别特异性的肥胖相关心脏并发症防治策略具有重要意义。