核心血浆生物标志物在阿尔茨海默病、脑小血管病与健康成人中的表达差异及诊断效能

《Frontiers in Neurology》：Expression differences and diagnostic efficacy of core plasma biomarkers in Alzheimer’s disease, cerebral small vessel disease and healthy adults

　　

目的：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是老年人认知障碍的两大主要原因，且临床表现重叠。本研究旨在探讨AD、CSVD及健康人群中血浆Aβ_1-42、Aβ_1-40、Aβ_1-42/Aβ_1-40、p-Tau₁₈₁、p-Tau₂₁₇、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达差异，并评估这些生物标志物对AD的诊断价值及AD与CSVD之间的鉴别诊断效能。

方法：研究人员共纳入120名受试者，分为AD组、CSVD组和健康对照组，每组40例。采用化学发光免疫分析法检测血浆生物标志物，同时完成认知功能和神经影像学检查。比较三组间生物标志物水平的差异。采用Spearman相关分析评估各生物标志物与MMSE评分的相关性，采用ROC曲线评估单一生物标志物的诊断及鉴别诊断效能。

结果：AD组血浆Aβ_1-42和Aβ_1-42/Aβ_1-40比值显著降低，而p-Tau₁₈₁和p-Tau₂₁₇显著升高。CSVD组GFAP水平特异性显著高于AD组和健康对照组。NfL在两种疾病组中均显著升高。p-Tau₂₁₇在区分AD与健康对照（AUC = 0.894）及鉴别AD与CSVD（AUC = 0.877）方面表现出最优效能。GFAP在区分CSVD与健康对照方面显示出优异的诊断价值（AUC = 0.881）。所有生物标志物均与MMSE评分显著相关。

结论：在单纯AD或单纯CSVD患者中，血浆p-Tau₂₁₇是诊断AD及鉴别AD与脑小血管病的最佳特异性生物标志物。GFAP可作为识别CSVD的关键指标。这些发现对于AD-CSVD共病病理患者应谨慎解读。多种血浆生物标志物联合检测为病理学上孤立性认知障碍患者的非侵入性早期筛查和病因学分类提供了重要的临床依据。

随着全球人口老龄化加速，认知障碍和痴呆已成为老年人群最重要的公共卫生挑战之一。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退、执行功能障碍等为主要表现；脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）则是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment, VCI）的主要病因，由颅内小动脉、微动脉、毛细血管等病变引起，影像学上表现为白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血等。AD与CSVD在老年人中常同时存在，且临床和影像特征重叠，导致病因鉴别尤为困难。现有神经心理评估和影像学检查在疾病早期敏感性和特异性有限。因此，开发简便、微创、可重复的外周血生物标志物，对认知障碍的早期识别和精确分类具有重要意义。近年来，血浆Aβ_1-42、Aβ_1-40、Aβ_1-42/Aβ_1-40比值及磷酸化tau（p-Tau）蛋白被广泛用于反映AD核心病理；神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）则分别反映轴突损伤和星形胶质细胞活化。然而，这些核心生物标志物在CSVD中的表达特征及其鉴别AD与CSVD的价值尚缺乏系统评价。为此，本研究比较了AD、CSVD和健康对照者血浆中上述七项标志物的水平，并结合认知评分和影像学指标进行综合分析。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。

研究人员共纳入120名受试者，包括AD组、CSVD组和健康对照组各40例。通过化学发光免疫分析法检测血浆Aβ_1-42、Aβ_1-40、p-Tau₁₈₁、p-Tau₂₁₇、GFAP和NfL水平，并计算Aβ_1-42/Aβ_1-40比值；所有受试者同时完成简明精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和头颅MRI评估。统计分析采用方差分析、Kruskal-Wallis检验、Spearman相关分析和受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，并通过Logistic回归校正年龄和性别，所有p值均经Bonferroni校正。

研究技术方法的关键要点包括：样本来源于陕西中医药大学附属医院脑病一科住院及门诊，连续纳入2025年6月至2026年4月的受试者。认知评估采用MMSE；影像学评估包括内侧颞叶萎缩（medial temporal lobe atrophy, MTA）评分、Fazekas评分及腔隙性梗死记录。统计方法覆盖组间比较、相关性分析和诊断效能评估。这一设计能够系统评价各标志物的表达差异和临床应用价值。

### 2.4 所有参与者的人口学与临床特征

通过比较三组基线资料，研究人员发现年龄和体质指数（body mass index, BMI）无显著差异，但性别比例和受教育年限存在统计学差异。CSVD组高血压患病率显著高于健康对照组；空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和同型半胱氨酸在三组间有显著差异。经年龄、性别和受教育程度校正后，AD组MMSE评分中位数（13.00）显著低于CSVD组（24.00）和健康对照组（27.00）。影像学方面，CSVD组颈动脉粥样硬化伴斑块形成比例（72.5%）和Fazekas评分≥2的比例（100%）最高；AD组MTA评分≥2的比例（100%）显著高于其他两组。这些结果提示不同疾病的临床表型差异为病理分类提供了基础。

### 2.5 不同组间血浆生物标志物水平

经协方差校正后，所有检测的血浆生物标志物在三组间均存在显著整体差异。AD组呈现典型的淀粉样和tau病理特征：血浆Aβ_1-42水平及Aβ_1-42/Aβ_1-40比值显著降低，p-Tau₁₈₁和p-Tau₂₁₇显著升高，其中p-Tau₂₁₇在AD组显著高于CSVD组和健康对照组。CSVD组最突出的改变是GFAP水平特异性显著升高（180