《自然遗传学》：一种改进的阿尔茨海默病遗传风险评估方法

在一项新研究中，研究人员描述了一种用于预测阿尔茨海默病的多祖源多基因风险评分（PRS）的开发和验证过程。该评分的性能远优于以往构建的PRS，尤其是在遗传多样性较高的人群中。这种扩展的人群代表性对于开发更稳健、更具普适性的PRS模型至关重要，这些模型能够提高对具有不同祖源特征的患者群体的风险预测能力。

　　

晚发性阿尔茨海默病（AD）是一种进行性疾病，其特征是认知能力下降和记忆力减退，据估计，美国约有690万人受其影响。AD的临床病程持续多年，通常始于轻微的认知变化，随后发展为明显的痴呆。尽管个体认知能力下降的速度有所不同，但越来越多的证据表明，遗传因素在认知能力下降的发生和发展轨迹中起着核心作用。

虽然APOE ε4等位基因仍然是目前已知的最强遗传风险因素，但全基因组关联研究（GWAS）已发现许多其他常见和罕见变异，这些变异主要影响欧洲血统（EA）人群的患病风险，在其他人群中影响较小。多基因风险评分（PRS）是对个体罹患特定疾病的遗传易感性的数值估计。然而，先前针对阿尔茨海默病（AD）构建的PRS在不同血统人群中的表现并不一致。

在一项新研究中，研究人员描述了一种用于阿尔茨海默病的多祖源多基因风险评分（PRS）的开发和验证，该评分的性能远优于以往构建的PRS，尤其是在遗传多样性人群中。这种扩展的人群代表性对于开发更稳健、更具普适性的PRS模型至关重要，这些模型可以提高对祖源多样性患者群体的风险预测。

“PRS应用面临的一个关键挑战在于AD GWAS数据集中不同遗传祖先的代表性不足，这些数据集主要包含欧洲血统的白人个体。来自不同人群（包括非裔美国人、西班牙裔和东亚裔）的GWAS数据的可用性，为提高PRS在多种祖先群体中的可转移性和准确性提供了机会，”共同通讯作者、波士顿大学乔巴尼安和阿维迪西安医学院生物医学遗传学主任林赛·A·法勒博士说道。

研究人员利用来自多种族人群的基因组遗传标记汇总信息，该人群包括超过63,000例阿尔茨海默病（AD）患者和484,000名年龄匹配的对照组。该多基因风险评分（PRS）在一个独立的、具有不同种族背景的样本中进行了测试，该样本包含10,612例AD患者和16,625名老年对照组，随后在另一个包含1,500例AD患者和75,500名老年对照组的混合种族人群中进行了验证。与之前仅使用欧洲血统个体构建的AD PRS相比，该多种族AD PRS在所有受试人群中对AD的临床诊断预测能力更强，尤其是在非裔美国人、西班牙裔（包括来自加勒比海地区和美国大陆的西班牙裔）和东亚裔人群中。

接下来，研究人员评估了阿尔茨海默病多基因风险评分（AD PRS）与多种AD相关临床、脑影像、生物标志物和神经病理学特征之间的关联，这些特征来自阿尔茨海默病测序项目（AD Seq Project）、弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）、阿尔茨海默病神经影像学计划（AD NEI）以及韩国脑老化早期诊断和预测AD研究（Korean Brain Aging Study for the Early Diagnosis and Prediction of AD）的参与者。结果显示，PRS与较差的记忆力、执行功能和语言能力显著相关；脑部MRI评估显示，海马体体积减小（海马体是AD早期受影响最大的脑区）；脑脊液中AD标志性蛋白β-淀粉样蛋白和磷酸化Tau蛋白（pTau）水平异常升高（女性pTau水平异常更为明显）。此外，纵向分析表明，PRS极高的个体认知能力下降最为显著，尤其是在AD发病前。

该论文的共同通讯作者、该校医学副教授张晓玲博士指出：“我们观察到的与早期生物和认知变化以及潜在的性别差异的关联，支持了这种考虑祖先信息的PRS在长期风险预测、临床试验受试者选择以及个性化干预和预防策略方面的价值。”

这些研究结果已在线发表于《自然遗传学》杂志。