大麻使用对伴或不伴慢性HIV疾病成人脑白质高信号的影响

《Journal of NeuroVirology》：Impact of cannabis use on white matter hyperintensities in adults with and without chronic HIV disease

　　

摘要翻译：脑白质高信号(WMH)在HIV感染者(PLWH)中普遍存在，即使在接受抗逆转录病毒治疗并持续病毒抑制的情况下也是如此。本研究探讨了大麻使用是否会导致HIV感染者额外的WMH负荷，及其与神经认知功能的关系。研究共纳入296名成人参与者，按HIV状态和大麻使用情况进行分层（74名对照组、73名仅使用大麻组、76名仅感染HIV组和73名HIV合并大麻使用组）。采集了高分辨率解剖MRI和液体衰减反转恢复(FLAIR)图像，同时进行了一系列神经心理学测试。使用自动化流程量化了脑室周围(pvWMH)和深部(dWMH)WMH负荷。研究人员采用统计检验来检验HIV和大麻使用对WMH的主效应和交互效应，并探讨WMH负荷与神经心理学表现之间的关联。该队列的平均年龄为39.84岁，所有HIV感染者均持续病毒抑制。与对照组相比，仅使用大麻组和仅感染HIV组的pvWMH负荷较高。研究发现HIV与大麻使用对pvWMH负荷存在显著的交互效应，即同时感染HIV和使用大麻的参与者与对照组相比具有相似的pvWMH负荷。此外，增加的pvWMH负荷与较低的认知表现显著相关。研究结果表明，大麻使用不会对HIV感染者的WMH负担产生额外的叠加效应，并可能与大麻使用相关的WMH负担降低有关。然而，未来仍需开展研究以证实这一发现，特别是关于循环大麻素代谢物的类型和水平。

论文解读文章

**研究背景与问题**

脑白质高信号(WMH)是脑小血管疾病和神经退行性过程的影像学标志，在T2加权FLAIR序列上表现为高信号区域。随着年龄增长和心血管疾病(CVD)风险因素（如高血压、糖尿病和肥胖）的累积，WMH的患病率和负荷显著增加。大量证据表明，WMH与认知功能下降密切相关，尤其是对记忆和执行功能等高级认知领域造成损害，其通过破坏支撑认知过程的脑网络而成为认知衰退的最强放射学预测因子之一。

在HIV感染人群中，即使在接受抗逆转录病毒治疗(ART)并实现持续病毒抑制的情况下，WMH的负担仍然显著升高，且其进展速度加快。HIV相关的慢性神经炎症和脑血管损伤被认为是导致WMH积累的重要机制。然而，WMH负荷与HIV疾病特征（如CD4+ T细胞计数）之间的关联尚未得到一致结论。

大麻使用在HIV感染者中非常普遍，约77%报告终生使用史，18-34%报告过去一年内使用。尽管大麻被用于缓解HIV相关症状（如恶心、疼痛和疲劳），但其对HIV疾病的明确治疗益处仍不明确。新出现的证据表明，大麻素可能调节免疫和炎症过程，这提示大麻使用可能影响HIV感染特征的持续性神经炎症，进而影响HIV感染者的脑健康结局。然而，关于大麻使用与HIV感染者神经认知功能关系的研究结果并不一致。部分研究未发现规律性大麻使用者的认知缺陷，而其他研究则观察到与HIV感染者大麻使用相关的显著记忆损害。独立于HIV感染，已有少数研究报告了大麻使用者存在脑室周围白质高信号(pvWMH)。

尽管HIV感染者中大麻使用率高，但关于二者对脑白质异常的交互作用研究仍然很少。一项利用弥散加权成像的研究报告称，慢性大麻使用并未加剧HIV对白质微结构的不利影响。然而，大麻使用对HIV感染者脑WMH的影响尚不清楚。

**研究目的**

本研究旨在通过横断面队列设计，探讨大麻使用与HIV疾病对脑WMH的独立和协同效应。研究纳入了296名成人参与者，按HIV状态和大麻使用情况分为四组：对照组(74人)、仅使用大麻组(73人)、仅感染HIV组(76人)和HIV合并大麻使用组(73人)。所有参与者年龄在25-59岁之间，从美国北卡罗来纳州Raleigh-Durham地区招募。HIV感染者均接受ART治疗，血浆HIV RNA<200拷贝/mL，并确认前六个月持续病毒抑制。大麻使用组的纳入标准为过去30天内≥4天大麻使用或THC阳性尿液药物筛查，以及≥1年终生规律使用。对照组和仅HIV组要求过去30天0天大麻使用、THC阴性尿液筛查且过去10年无规律使用。

**关键技术方法**

研究采用了以下主要技术方法：（1）3.0T GE SIGNA Premier MRI扫描仪采集高分辨率T1加权图像和快速自旋回波T2加权FLAIR图像；（2）使用Unidentified Bright Objects(UBO) Detector自动化机器学习流程进行WMH量化，该方法与手动描绘和Fazekas视觉评分量表等金标准方法具有良好一致性；（3）FreeSurfer 7.3.2进行体积分割以估算总颅内体积，WMH体积除以总颅内体积获得WMH负荷；（4）通过线性回归模型和2×2组间ANCOVA模型评估HIV和大麻使用对WMH负荷的独立和交互效应；（5）采用偏相关分析探讨WMH负荷与认知功能的关系。神经心理学评估涵盖执行功能、工作记忆、学习（即时回忆）和记忆（延迟回忆）四个领域。

**研究结果**

**样本特征**：296名参与者主要为非裔美国人(57%)和男性(73%)，平均年龄39.84岁，平均教育年限15.12年。大麻使用组（无论HIV状态）的平均年龄和教育年限显著较低。CVD风险评分在各组间无差异，其中肥胖(41%)、高血压(33%)、尼古丁使用(29%)和高脂血症(28%)是最普遍的风险因素。HIV组平均诊断年限为12年，ART用药10年，两组HIV参与者的感染持续时间、ART用药、最低CD4+ T细胞计数和当前CD4+ T细胞计数均相似。

**HIV状态和大麻使用对WMH负荷的影响**：总体WMH负担较低，原始体积范围从101.25到27,698.63 mm3，大部分WMH位于脑室周围区域而非深部白质。年龄和性别与pvWMH和dWMH负荷均显著相关，CVD风险评分仅与增加的pvWMH负荷相关。2×2 ANCOVA分析显示，HIV和大麻使用对pvWMH负荷均无主效应，但发现HIV与大麻使用对pvWMH负荷存在显著交互效应（partial η2=0.029）。事后分析显示，仅使用大麻组和仅感染HIV组的pvWMH负荷显著高于对照组，而HIV合并大麻使用组的pvWMH负荷与对照组无显著差异。dWMH负荷在各组间无显著差异。

**pvWMH负荷与认知功能的关系**：偏相关分析显示，所有受试者的pvWMH负荷与全局T分呈负相关(r=-0.16, p=0.004)。这种关联在所有领域特异性T分中均保持一致：执行功能(r=-0.14, p=0.01)、工作记忆(r=-0.15, p=0.007)、学习(r=-0.14, p=0.01)和记忆(r=-0.12, p=0.04)。

**讨论与结论**

本研究发现HIV感染和大麻使用各自均可增加pvWMH负荷，但二者共存时并未产生叠加效应。具体而言，仅感染HIV组和仅使用大麻组的pvWMH负荷均高于对照组，但HIV合并大麻使用组的pvWMH负荷与对照组相似，驱动了观察到的交互效应。这一效应在控制年龄、性别和CVD风险因素后仍然存在。HIV合并大麻使用组与对照组pvWMH负荷的相似性暗示大麻可能对HIV感染引起的神经炎症具有潜在缓解作用。

然而，研究人员强调，观察到的交互效应不应被解释为大麻在HIV背景下具有一致的神经保护作用。大麻是一种异质性物质，其生物学效应可能因品种、效力和大麻素组成而异。由于本研究未收集大麻品种、THC/CBD含量和产品效力数据，无法评估这些因素对观察结果的潜在贡献。

在不使用大麻的参与者中，HIV感染者表现出显著高于HIV阴性参与者的WMH负担，而在使用大麻的参与者中，HIV相关的差异减弱且不再具有统计学显著性。这一模式与大麻使用可能改变HIV感染与白质异常之间关系的可能性一致。然而，由于HIV感染者中使用与不使用大麻者之间的直接比较未达到统计学显著性，当前研究结果并未提供大麻直接降低HIV感染者WMH负担的证据。

在认知功能方面，增加的pvWMH负荷与较差的认知表现相关，涵盖执行功能、记忆、学习和工作记忆领域，这支持了WMH负荷与HIV相关神经认知障碍的相关性。

本研究存在若干局限性：横断面设计无法建立因果关系；样本相对年轻且受教育程度较高，可能限制结果向更广泛HIV人群的推广；UBO Detector方法本身存在准确性和可靠性限制；未评估处理速度、运动功能或社会认知等认知领域；排除了有脑血管事件史的参与者。未来研究应纳入详细的 cannabinoid 暴露测量指标，并采用纵向设计以确定HIV和大麻使用在WMH发展和进展中的因果作用。

总之，本研究确认了HIV疾病和大麻使用各自均可增加pvWMH负荷，但HIV感染者中的大麻使用可能调节这一效应。这种交互效应在考虑心血管风险因素和年龄后仍然存在。研究还证明较高的WMH负担与较差的认知表现相关，强调了WMH负荷对HIV相关神经认知障碍的相关性。该研究为未来探讨大麻使用特征对HIV感染者白质损伤及潜在机制的影响建立了关键基础。论文发表于《Journal of NeuroVirology》。