《Frontiers in Neurology》：Sustained LDL-C target attainment and recurrent ischemic cerebrovascular events after ischemic stroke: effect modification by large-artery disease
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中文摘要：背景：在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）后的二级预防中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L与较低的复发性血管事件风险相关。然而，在真实世界的缺血性卒中患者中，尤其是伴有显著大动脉粥样硬化性狭窄的患者中，证据仍然有限。特别是，
中文摘要：背景：在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）后的二级预防中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L与较低的复发性血管事件风险相关。然而，在真实世界的缺血性卒中患者中，尤其是伴有显著大动脉粥样硬化性狭窄的患者中，证据仍然有限。特别是，很少有研究通过将LDL-C靶目标达标作为时间依赖性暴露来评估持续LDL-C靶目标达标对复发性缺血性脑血管事件的影响。方法：研究人员回顾性研究了933例入院时基线LDL-C水平≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者。显著大动脉疾病（LAD）定义为颅内或颅外动脉粥样硬化狭窄≥50%。LDL-C靶目标达标定义为<1.8 mmol/L。主要结局为复发性缺血性脑血管事件。时间依赖性Cox模型评估了时间变化的LDL-C靶目标达标与复发之间的关联，并评估了LAD状态的效应修饰作用。此外还评估了随访时间中LDL-C≥1.8 mmol/L所占比例。结果：在933例患者中，369例有LAD，564例无LAD。随访期间发生102次复发性缺血性脑血管事件。在完全调整模型中，时间依赖性LDL-C靶目标达标与较低的复发风险相关[风险比（HR）=0.399，95%置信区间（CI）：0.269–0.593，p<0.001]。这种关联在LAD患者中更强（HR=0.282，95% CI：0.168–0.475，p<0.001），而非LAD患者中较弱（HR=0.530，95% CI：0.288–0.976；p=0.042；交互作用P=0.041）。随访时间中LDL-C≥1.8 mmol/L的比例每增加10%与较高的复发风险相关（HR=1.189，95% CI 1.127–1.254），在LAD患者中关联更强（交互作用P=0.008）。结论：在入院时基线LDL-C水平≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者中，持续LDL-C靶目标达标与卒中后复发风险降低相关。这种关联在伴有显著LAD的患者中尤为明显。持续LDL-C控制可能支持风险分层和二级预防。
论文解读：
一、研究背景与目的
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病的关键危险因素，也是临床降脂治疗的重要靶点。SPARCL试验证实，卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）后强化他汀治疗可降低后续卒中和心血管事件风险。CTT荟萃分析进一步表明，LDL-C降幅越大，主要血管事件风险降低越多。在此基础上，TST试验支持在伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或TIA患者中设定LDL-C<1.8 mmol/L的强化靶目标。既往研究主要关注LDL-C降低幅度或固定靶目标与血管事件风险之间的关联，然而在真实世界实践中，由于治疗强化和依从性变化，LDL-C水平随时间波动。目前缺乏以LDL-C靶目标达标作为时间变化暴露评估其对复发性缺血性脑血管事件影响的研究，尤其是在伴有显著大动脉粥样硬化性狭窄的患者中。因此，本研究利用真实世界缺血性卒中患者队列的回顾性随访数据，所有患者入院时基线LDL-C≥1.8 mmol/L，依据指南推荐采用LDL-C<1.8 mmol/L作为靶目标达标阈值，评估时间依赖性LDL-C靶目标达标与复发性缺血性脑血管事件的关联，并进一步评估LAD状态的效应修饰作用。
二、研究方法概述
本研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于潍坊市人民医院神经内科2024年7月1日至2025年7月1日期间收治的缺血性卒中患者电子病历。纳入标准为入院时LDL-C≥1.8 mmol/L且接受他汀类降脂治疗的患者。排除标准包括：入院LDL-C<1.8 mmol/L、未接受他汀治疗、未经脑MRI确诊、未行颅内/颅外血管评估（CTA或MRA）、随访数据不完整。最终纳入933例患者。所有患者入院后接受中等强度他汀治疗（阿托伐他汀10–20 mg/日或瑞舒伐他汀5–10 mg/日），部分联合依折麦布和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。影像学评估依据WASID标准和NASCET标准对颅内和颅外大动脉粥样硬化狭窄进行分级，LAD定义为任一颅内或颅外大动脉狭窄≥50%。主要结局为复发性缺血性脑血管事件（包括新发缺血性卒中或TIA），安全性结局为脑出血。统计分析采用时间依赖性Cox比例风险模型，将LDL-C靶目标达标状态作为时间依赖性协变量，模型1未调整，模型2调整年龄和性别，模型3进一步调整TOAST分型、入院NIHSS评分、高血压、吸烟和入院降脂治疗方案。通过添加乘积项评估LAD状态的效应修饰作用。补充分析计算每位患者LDL-C≥1.8 mmol/L的随访时间比例作为连续变量纳入Cox模型。
三、研究结果
1. 基线特征与临床结局：共纳入933例患者，其中LAD组369例，非LAD组564例。LAD组患者年龄更大（65.20±10.39岁 vs 63.28±11.27岁，p=0.008），高血压患病率更高（82.1% vs 74.1%，p=0.006），入院NIHSS评分更高（5.06±4.58 vs 3.32±3.29，p<0.001），基线LDL-C水平更高（3.11±0.81 mmol/L vs 2.92±0.69 mmol/L，p<0.001）。LAD组大动脉粥样硬化型TOAST分型比例显著高于非LAD组（85.6% vs 37.1%，p<0.001）。随访期间共发生102次复发性缺血性脑血管事件（10.9%），LAD组发生率显著高于非LAD组（14.4% vs 8.7%，p=0.009）。脑出血仅发生6例（0.6%），组间无显著差异。
2. LDL-C靶目标达标与复发性缺血性脑血管事件风险的关联：在完全调整模型（模型3）中，时间依赖性LDL-C靶目标达标与较低的复发风险相关（HR=0.399，95% CI：0.269–0.593，p<0.001）。在LAD组中，这种保护性关联更为显著（HR=0.282，95% CI：0.168–0.475，p<0.001），而非LAD组中关联较弱但仍有统计学意义（HR=0.530，95% CI：0.288–0.976，p=0.0417），交互作用P=0.0414，表明LAD状态存在显著的效应修饰作用。此外，LDL-C≥1.8 mmol/L的随访时间比例每增加10%与复发风险增加相关（HR=1.189，95% CI：1.127–1.254，p<0.001），LAD组中关联更强（HR=1.288 vs 1.137，交互作用P=0.008）。
3. 亚组分析与效应修饰评估：按年龄分层，≥65岁患者中LDL-C靶目标达标与复发风险显著降低相关（HR=0.22，95% CI：0.11–0.42，p<0.001），而<65岁患者中未达统计学显著性（HR=0.72，95% CI：0.42–1.25，p=0.249），交互作用P=0.006，提示年龄可能修饰这种关联。男性、高血压、吸烟者及入院NIHSS≥4的患者中均观察到显著的保护性关联，但未发现这些因素的显著交互作用。
4. 敏感性分析与比例风险假设：排除60天内复发患者后（n=920），时间依赖性LDL-C靶目标达标仍与较低复发风险显著相关（HR=0.39，95% CI：0.25–0.59，p<0.001），LAD组中关联依然显著（HR=0.25，95% CI：0.14–0.45，p<0.001），非LAD组关联减弱且未达统计学显著性（HR=0.54，95% CI：0.29–1.02，p=0.057），交互作用P=0.034。时间分层分析显示，0–3个月期间关联未达统计学显著性（HR=0.740，95% CI：0.338–1.620，p=0.452），而3–9个月期间关联显著（HR=0.355，95% CI：0.226–0.556，p<0.001），LAD组HR=0.230，非LAD组HR=0.499，交互作用P=0.042。Schoenfeld残差检验未发现比例风险假设的显著违背（全局检验p>0.05）。
四、讨论与结论
本研究发现，在基线LDL-C≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者中，将LDL-C<1.8 mmol/L作为时间变化暴露与较低的复发性缺血性脑血管事件风险相关，且LDL-C≥1.8 mmol/L的随访时间比例增加与风险升高相关，这些关联在LAD患者中更为显著。该研究的关键优势在于采用动态时间依赖性暴露评估系列LDL-C状态，而非单一基线测量，保留了纵向血脂评估与后续事件之间的时间顺序。在LAD患者中观察到更强的关联具有生物学合理性，因为LDL-C是动脉粥样硬化发生发展的关键驱动因素，可进入并滞留于动脉内膜，诱导局部炎症反应，促进巨噬细胞泡沫细胞形成和脂质坏死核心扩张，增加斑块易损性。狭窄动脉中异常的局部剪切应力可能加重内皮功能障碍，促进LDL进入内膜并被氧化，加速斑块进展。强化降脂治疗可减少斑块脂质核心体积、增加纤维帽厚度，稳定易损斑块。年龄亚组分析提示≥65岁患者可能获益更多，但需谨慎解读。NIHSS评分虽与复发风险相关，但未发现效应修饰作用。研究局限性包括：单中心回顾性设计、仅纳入基线LDL-C≥1.8 mmol/L的患者、随访期间药物剂量和依从性记录不完整、9个月随访期较短、部分亚组事件数有限等。
结论：在入院时基线LDL-C≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者中，持续LDL-C靶目标达标（<1.8 mmol/L）与9个月随访期间复发性缺血性脑血管事件风险降低相关，尤其在伴有显著LAD的患者中。年龄相关的亚组发现需进一步验证。持续LDL-C控制可能有助于风险分层和二级预防策略的优化。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。
