肥胖与系统性炎症的联合轨迹及老年人新发糖尿病：一项双队列前瞻性研究及中介分析

《Frontiers in Nutrition》：Joint trajectories of adiposity and systemic inflammation and incident diabetes among older adults: a bi-cohort prospective study with mediation analysis

　　

摘要翻译：背景：肥胖和慢性低度炎症是2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的既定危险因素，然而在老年人群中，二者纵向演变的联合模式及其对糖尿病发病的综合贡献仍未被充分阐明。目的：识别肥胖与系统性炎症的联合轨迹，评估其与新发糖尿病的关联，并在两个独立队列中量化糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）的中介作用。方法：本前瞻性研究纳入来自英国老龄化纵向研究（English Longitudinal Study of Ageing, ELSA，n=1,778）和美国健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS，n=1,955）的3,733名年龄≥50岁且无糖尿病的成年人，随访约8年。采用基于组的多元轨迹模型（group-based multi-trajectory modeling, GBMTM）在两种策略下识别联合轨迹组：全身性肥胖策略（体重指数与对数转化C反应蛋白[log-transformed C-reactive protein, ln(CRP)]配对）和中心性肥胖策略（腰高比与ln(CRP)配对）。采用随机效应荟萃分析合并的Cox比例风险模型估计与新发糖尿病的关联。中介分析量化了中期波次HbA1c所统计介导的比例。结果：在两种策略下，两个队列均识别出四个轨迹组。观察到分级关联：在全面调整后，最高风险组在全身性肥胖策略（合并HR 6.00，95% CI 3.71–9.70）和中心性肥胖策略（合并HR 5.69，95% CI 3.37–9.59）下均表现出显著升高的糖尿病风险。在保守结局定义下，HbA1c介导了总效应的13.7%–27.5%（在原始定义下为25.7%–44.8%，代表上限值）。轨迹分类相比基线交叉分类产生了适度更高的C统计量（ΔC 0.061–0.067，在HRS中具有统计学显著性），且净重分类改善显著，主要由事件病例驱动。结果在策略和队列间保持一致。结论：肥胖与系统性炎症的协同演变轨迹与老年人新发糖尿病呈分级关联，部分通过血糖恶化介导。轨迹建模相比单时间点评估提供了适度的判别增益。这些发现支持在老年人群中进行肥胖-炎症联合监测以进行糖尿病风险分层。

论文解读：肥胖与炎症联合轨迹对老年人糖尿病风险的预测及HbA1c中介作用——一项双队列前瞻性研究

研究背景与目的：糖尿病是全球增长最快的健康危机之一，预计到2045年患者将超过7亿，并带来沉重的心血管、肾脏和死亡负担。肥胖，尤其是伴随慢性低度炎症的肥胖，是主要的可改变危险因素。然而，以往研究多将肥胖和炎症视为独立预测因子，较少探讨二者随时间的联合演变轨迹及其对糖尿病发病的综合贡献。此外，全身性肥胖指标（如体重指数[body mass index, BMI]）与中心性肥胖指标（如腰高比[waist-to-height ratio, WHtR]）在与炎症轨迹联合建模时是否呈现一致的风险模式，尚未得到系统比较。HbA1c作为血糖控制的核心指标，其在联合肥胖-炎症轨迹与新发糖尿病关联中的中介作用也未见报道。多数现有证据来自单一队列，结论的可推广性存疑。因此，本研究旨在利用两个独立的大型老龄化队列，通过联合轨迹建模刻画肥胖与炎症的协同演变模式，评估其与新发糖尿病的关联，并量化HbA1c的中介比例，为老年人群的糖尿病风险分层提供依据。该论文发表于《Frontiers in Nutrition》。

主要技术方法：本研究为前瞻性双队列设计，数据来源于英国老龄化纵向研究（ELSA，n=1,778）和美国健康与退休研究（HRS，n=1,955），研究对象为基线年龄≥50岁且无糖尿病的成年人，随访约8年（三个测量波次：ELSA波次2、4、6；HRS波次8、10、12）。暴露变量为肥胖与炎症的联合轨迹，采用两种策略建模：策略1（BMI与对数转化C反应蛋白[ln(CRP)]配对）和策略2（WHtR与ln(CRP)配对）。使用基于组的多元轨迹模型（GBMTM）在每队列中独立识别轨迹组，基于贝叶斯信息准则、平均后验概率、最小类别比例和临床可解释性确定最优组数。结局为新发糖尿病，定义为自我报告的医生诊断、启动降糖药物或HbA1c超过诊断阈值。关联分析采用Cox比例风险模型，并通过DerSimonian–Laird随机效应荟萃分析合并队列特异性风险比。中介分析使用R mediation包，评估中期波次HbA1c的中介比例，采用准贝叶斯蒙特卡洛模拟，并进行了保守定义（排除HbA1c标准）和原始定义（包含HbA1c≥6.5%）的敏感性分析，同时通过ρ参数进行未测量混杂的敏感性检验。此外，还进行了亚组分析、排除早期发病、竞争风险模型、完整病例分析、逆概率加权等多种敏感性检验，并比较了轨迹模型与基线交叉分类的判别性能（C统计量、净重分类改善[NRI]）。

研究结果：在两种策略下，两个队列均识别出四个轨迹组。策略1（BMI+ln(CRP)）中，ELSA识别出正常体重-低炎症（19.2%）、超重-低炎症（36.7%）、肥胖-中度炎症（29.8%）和严重肥胖-高炎症（14.2%）四组；HRS分布相似（19.5%、36.7%、30.8%、12.9%）。策略2（WHtR+ln(CRP)）也得到四个类似组。在完全调整模型（模型3）中，相比参考组（正常体重-低炎症），肥胖-中度炎症组在ELSA（HR 2.29，95% CI 1.15–4.56）和HRS（HR 3.64，95% CI 1.94–6.83）中均显著增加糖尿病风险；严重肥胖-高炎症组风险最高（ELSA：HR 6.03，95% CI 3.04–11.95；HRS：HR 5.96，95% CI 3.03–11.72）。策略2也呈现类似分级关联，最高风险组（极高WHtR-高炎症）在ELSA（HR 6.93，95% CI 3.09–15.54）和HRS（HR 4.93，95% CI 2.49–9.79）中风险最高。随机效应荟萃分析显示合并效应方向一致，但k=2时异质性统计量不稳定。亚组分析显示关联在年龄、性别、教育、吸烟、饮酒等分层中基本一致，少数交互项显著（如ELSA中关节炎、吸烟，HRS中年龄）。敏感性分析（排除早期发病、Fine–Gray竞争风险模型、完整病例分析、使用原始CRP、逆概率加权）均得出一致结果。中介分析显示，在保守结局定义（仅医生诊断+降糖药物）下，HbA1c介导的比例为13.7%–27.5%，随风险层级递增；在原始定义下为25.7%–44.8%（代表上限）。ρ敏感性分析显示交叉ρ值为0.30–0.42，表明对未测量混杂具有中等稳健性。判别性能比较显示，GBMTM轨迹模型的C统计量高于基线交叉分类（ΔC=0.061–0.067，HRS中显著），连续NRI主要改善事件病例的重分类，但增量增益有限。

结论与意义：本研究在3,733名英美中老年人中证实，肥胖与系统性炎症的联合轨迹与新发2型糖尿病呈独立且一致的分级关联，最高风险组在全面调整后风险约增加6倍。BMI策略与WHtR策略结果相似，表明两种肥胖指标均可与CRP联合使用进行风险分层。HbA1c部分介导了该关联（保守定义下13.7%–27.5%），支持血糖恶化作为中介通路。研究结果支持在老年人群中同时监测肥胖和炎症标志物以改善糖尿病风险分层，但轨迹建模相对单时间点评估的判别增益有限，需权衡额外数据采集的成本。该研究为理解肥胖-炎症-糖尿病轴提供了纵向证据，未来可探索靶向炎症的干预措施（如GLP-1受体激动剂）对糖尿病高危人群的预防潜力。