《Frontiers in Immunology》：Datopotamab deruxtecan in breast cancer treatment: a systematic review of clinical efficacy and safety
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背景：乳腺癌（BC）仍是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗取得了进展，但晚期乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，仍面临有限的有效治疗选择。抗体药物偶联物（ADC）代表了一种引人注目的策略，它将精准的肿瘤靶向与细胞毒性
背景：乳腺癌（BC）仍是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗取得了进展，但晚期乳腺癌患者，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，仍面临有限的有效治疗选择。抗体药物偶联物（ADC）代表了一种引人注目的策略，它将精准的肿瘤靶向与细胞毒性载荷相结合，有效桥接了靶向递送与微环境干扰。靶向Trop-2的ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）已显示出令人鼓舞的临床活性。临床前证据提示，Dato-DXd可能通过潜在诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来调节肿瘤微环境（TME），为探索与免疫治疗的协同联合提供了生物学依据。材料与方法：本系统评价依据PRISMA指南进行，检索了PubMed、Web of Science和ClinicalTrials数据库。纳入标准针对2024年至2026年间发表的相关临床研究。经过全面分析，最终有1项随机对照试验（RCT）和1项单臂研究符合资格标准并被纳入本评价。结果：来自III期TROPION-Breast01试验的数据分析显示，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，与研究者选择的化疗相比，Dato-DXd显著改善了客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）。在I期TROPION-PanTumor01试验中，Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌和TNBC队列中均显示出良好的临床活性。安全性方面，在随机对照环境中，与标准化疗相比，Dato-DXd相关的≥3级不良事件发生率较低，但口腔炎和恶心等低级别毒性仍然常见。结论：Dato-DXd在BC患者中表现出强劲的临床活性，与传统化疗相比，提供了更优的疾病控制和良好的安全性特征。除了直接杀伤肿瘤细胞外，其作用机制还包括强效的旁观者杀伤效应，而临床前数据提示ICD的诱导可能有助于重塑异质性TME。未来研究需将这些临床前机制假说与临床结局相关联。现有RCT和真实世界证据（RWE）研究数量有限，这凸显了提高认识并开展进一步研究以识别预测性生物标志物和评估与免疫检查点抑制剂联合治疗的必要性，从而优化个体化治疗方案。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识号CRD420261408796。
1 引言
乳腺癌（BC）是全球女性最常见的癌症之一，约80%的病例发生在50岁以上的女性中。由于其高发病率和死亡率，现已成为主要的健康问题之一。根据2024年发布的最新统计数据（GLOBOCAN 2022，基于全球185个国家数据），BC是第二大常见癌症，新发病例多达2,308,897例。发病率最高的是法国。此外，在澳大利亚和新西兰、北美和北欧，发病率比南中亚和中非高出四倍。在死亡率方面，BC在2022年排名第四，死亡人数为665,684人，死亡人数最多的是美拉尼西亚。对BC的分子分析结合基因表达谱，可将BC分为不同亚型：雌激素受体（ER）阳性腔面型——腔面A型和腔面B型、人表皮生长因子受体2（HER2）富集型和基底样型。表1详细描述了BC的类型。三阴性乳腺癌（TNBC）即孕激素受体（PR）阴性亚型。抗体药物偶联物（ADC）目前为BC患者带来了新的希望。ADC由单克隆抗体（mAb）、稳定连接子和强效细胞毒性药物组成。mAb在选择性识别和结合癌细胞特异性抗原方面起关键作用。其结构基于免疫球蛋白，最常见的是IgG1。它作为选择性载体，主要通过抗原结合片段（Fab）区分癌细胞和健康组织。mAb需对靶抗原具有足够亲和力，对其它受体无或极少结合，且能穿透癌细胞，此外还需低免疫原性、长半衰期和高稳定性。结晶片段（Fc）负责延长半衰期；通过与Fc受体（FcRn）整合，防止过早降解。ADC的另一个结构组分是连接子，分为可降解和不可降解两类。它们将细胞毒性药物连接至单克隆抗体，从而确保在体循环中的稳定性，旨在最小化药物过早释放、降低脱靶毒性和减轻免疫反应。此外，连接子不得诱导ADC聚集，否则可能导致抗体功能障碍、稳定性降低和药代动力学改变。同时，连接子在靶细胞内调节细胞毒性药物的释放，仅在复合物进入细胞后才释放细胞毒性药物，从而导致癌细胞死亡，同时保护健康组织。除传统靶向细胞毒性外，现代ADC被假设能与肿瘤微环境（TME）相互作用并可能重塑TME。在临床前研究中，抗体结晶片段（Fc）与免疫效应细胞的结合已被证明可触发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）。此外，临床前模型提示，载荷递送可能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促使损伤相关分子模式（DAMP）释放到TME中。这一免疫原性级联反应被认为可通过刺激树突状细胞成熟和促进肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）募集，将免疫学“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而为ADC与当代免疫检查点抑制联合提供了机制学依据。然而，这些机制主要在实验环境中被表征，其在乳腺癌患者中的临床影响仍需进一步验证。现代BC治疗方法在多个方面针对患者个体化制定。治疗路径的选择严格依赖于肿瘤生物学、复发风险评估和患者一般状况。根据最新的St. Gallen 2025和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，激素治疗是HR+/HER2-激素亚型治疗的基石。他莫昔芬最常用于绝经前女性，而高风险患者推荐卵巢抑制。对于携带乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变且复发风险高的女性，当前标准治疗还包括奥拉帕利。对于HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC），首选方案——尤其是肿瘤大于2cm或淋巴结受累者——是新辅助（术前）治疗。在HER2+亚型中，标准治疗是化疗联合双抗HER2阻断——曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。相比之下，对于术后检测到残留病灶的患者，需要换用曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）偶联物。TNBC治疗的一项突破是在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗免疫治疗，这提高了病理完全缓解率并改善了总生存期（OS）。目前处于研究阶段的新型ADC是datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），这是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）糖蛋白的药物。Trop-2在乳腺癌病理中起重要作用，作为跨膜钙信号转导器促进癌细胞增殖、迁移和存活。其在多种乳腺癌亚型中频繁过表达，通常与肿瘤侵袭性增加和不良临床预后相关。基于TROPION-Breast01试验（一项III期研究），在既往接受过治疗、无法手术或转移性HR+/HER2- BC患者中，与标准化疗相比，无进展生存期（PFS）获得了统计学和临床意义上的改善。本文旨在呈现关于Dato-DXd的当前知识状态，并评估其在BC治疗中的潜在作用，特别关注晚期或难治性疾病患者。鉴于标准治疗方法疗效有限，且持续需要更有效、毒性更低的治疗策略，Dato-DXd似乎是一种有利的治疗选择。对当前可用的该药物疗效和安全性临床研究的分析，可能有助于更好地理解其在现代BC治疗中的意义，并指出进一步研究和潜在临床应用的方向。
2 材料与方法
2.1 研究设计
本系统评价依据《系统评价和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020指南进行。评价目的是全面评估Dato-DXd治疗HR+/HER2- BC或TNBC的疗效和安全性。分析纳入不同类型的研究：随机对照试验（RCT）和单臂研究，以提供现有证据的广阔视角。由于Dato-DXd刚进入临床试验不久，符合纳入标准的研究数量有限。评价方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261408796。
2.2 资格标准和PICO框架
研究聚焦于评估治疗的疗效和安全性。采用PICO模型构建和聚焦文献综述。人群：目标人群为患有HR+/HER2- BC或TNBC的成年患者，不限性别。干预：干预措施包括Dato-DXd单药治疗。对照：进行了Dato-DXd治疗与化疗的对比分析。对于单臂研究，结果不设对照组进行分析。结局：评价分析的重点是评估Dato-DXd治疗HR+/HER2- BC或TNBC患者的疗效和安全性。疗效主要基于客观缓解率（ORR）、PFS、OS、缓解持续时间（DoR）以及其它可用临床参数进行评估。安全性通过评估治疗相关不良事件（TRAE）的发生率进行分析，包括严重不良事件（≥3级）。纳入2024年至2026年间以英文发表的研究。如果RCT和单臂研究包含Dato-DXd在目标人群中的使用数据，则纳入。排除标准包括综述类出版物、临床前研究报告（动物和细胞模型）、不包含完整数据的摘要（例如未提供完整结果的会议摘要或海报），以及未包含Dato-DXd治疗疗效或安全性信息的论文。基于PICO框架的纳入和排除标准总结于表2。
2.3 检索和选择过程
对PubMed、Web of Science和ClinicalTrials.gov进行了系统检索，以确定2024年1月1日至2026年2月28日期间发表的相关研究。最终检索于2026年5月1日进行。使用的关键词包括：“Datopotamab Deruxtecan”、“Triple-negative breast cancer”、“Antibody-drug conjugate”、“Breast cancer”和“Trop-2”。为确保评价完整性，还对检索结果进行了手动检索，并对所选文章的参考文献进行了评估。两位研究者（JuP和NP）独立检索数据库并严格评价所选文章。任何分歧由另外两位作者（NG和JaP）核实解决。系统数据库检索共识别出886条记录，其中395条因不符合时间纳入标准被排除，289条因结局或结果不相关被排除。另有11条因属于综述文章、体外研究或不相关人群/干预而被排除。最终，2篇文章符合纳入标准并纳入主要分析。质量评估后，所有2项研究均被认为具有较高方法学质量。全面的数据选择和识别过程见图1。
2.4 数据提取
本评价纳入1项RCT和1项单臂研究，共涉及817名诊断为HR+/HER2- BC或TNBC并接受Dato-DXd治疗的患者。数据提取由两名评价者使用标准化数据提取表独立进行。提取的数据包括研究特征（作者、年份、研究设计）、患者人口学特征（患者总数、年龄、性别）、干预详情（Dato-DXd剂量、方案）以及疗效相关结局（ORR、PFS、OS、DoR、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、临床获益（CB））和安全性（TRAE的发生率和严重程度）。任何分歧通过讨论或咨询第三方评价者解决。
2.5 纳入研究的偏倚风险评估
纳入研究包括RCT和单臂研究。对于RCT，使用更新版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2.0）评估偏倚风险。该工具评估五个领域：（1）随机化过程产生的偏倚，（2）偏离预期干预措施造成的偏倚，（3）结局数据缺失相关的偏倚，（4）结局测量中的偏倚，（5）报告结果选择性偏倚。两名独立评价者对所有纳入的RCT应用RoB 2.0，记录支持性证据，并对每个领域给出低风险、高风险或存在一定担忧的判断。分歧通过讨论或第三方评价者仲裁解决。根据Cochrane RoB 2.0工具的详细RCT偏倚风险评估见图2。对于单臂研究，使用美国国立卫生研究院（NIH）无对照组前后研究质量评估工具对方法学质量进行文本评估。纳入的研究[TROPION-PanTumor01]显示出较高的方法学严谨性，成功满足11项适用标准中的10项（一项标准不适用）。研究设计唯一不足的领域是结局评估者设盲，这源于早期肿瘤学试验的开放标签性质。因此，该研究总体质量评级为“良好”，表明偏倚风险低，报告临床结局可靠性高。这种针对各研究设计的定制化偏倚风险评估方法，确保了研究质量的全面评估，并提高了评价结果的总体可靠性。
3 Datopotamab deruxtecan
Dato-DXd是一种先进的ADC，经优化以精准靶向跨膜糖蛋白Trop-2（由TACSTD2基因编码）。Dato-DXd分子架构基于人源化IgG1单克隆抗体（datopotamab），通过四肽连接子（Gly-Gly-Phe-Gly）与强效拓扑异构酶I抑制剂（一种依沙替康衍生物，DXd）共价连接。与上一代ADC不同，Dato-DXd的分子工程有意将药物-抗体比（DAR）降低至约4。这种优化对于平衡细胞毒性潜力与分子在体循环中的药代动力学稳定性、最大限度地减少药物过早释放至关重要。从生物制药角度来看，Dato-DXd中基于马来酰亚胺的连接子在血浆中表现出卓越的稳定性——在21天周期内，仅约5%的DXd载荷释放到循环中。如图3所示，特异性结合癌细胞表面的Trop-2受体后，ADC复合物通过受体介导的内吞作用被内化。在溶酶体的酸性环境中，连接子被内源性蛋白酶（包括组织蛋白酶B）特异性切割，将细胞毒性deruxtecan直接释放到细胞质中。DXd进入细胞核，稳定拓扑异构酶I-DNA切割复合物，诱导核酸双链不可逆断裂，从而通过凋亡导致细胞死亡。由于deruxtecan的高亲脂性和细胞膜通透性，Dato-DXd被认为能发挥高效的旁观者杀伤效应。带电荷的分子被假设能穿透邻近不表达Trop-2的癌细胞，这可能有助于克服肿瘤抗原异质性。至关重要的是，如图3所示，临床前模型提示，这种细胞破坏会触发免疫原性细胞死亡（ICD），将重要的损伤相关分子模式（DAMP）——如HMGB1和细胞外ATP——释放到细胞外空间。这些DAMP被认为可作为强效的“找到我”和“吃掉我”信号，积极招募、激活并促进肿瘤微环境中抗原呈递细胞（尤其是树突状细胞（DC））的成熟。通过将基线凋亡过程转化为局部微环境激活的协调触发因素，推测该生物学级联有效地将靶向载荷细胞毒性桥接到强健的适应性免疫反应的启动。当与BC中使用的其它ADC比较时，抗Trop-2类别的结构和药效学差异变得明显。Sacituzumab govitecan（SG）利用抗Trop-2抗体（hRS7）通过可水解连接子（CL2A）与SN-38载荷偶联，具有更高的DAR（7.6）。SG连接子在血浆中的显著不稳定性（3天内释放约90%的载荷）决定了其毒性特征以严重血液学事件（如中性粒细胞减少症）和胃肠道事件（如腹泻）为主。对于Dato-DXd，连接子的高稳定性和优化的载荷导致不良事件特征转向口腔炎和眼部并发症，这直接源于Trop-2在正常黏膜和角膜上皮上的生理性表达。相比之下，与trastuzumab deruxtecan（T-DXd，靶向HER2）相比，后者与Dato-DXd共享相同载荷和释放机制，但Dato-DXd的DAR较低（4 vs. 约8）。降低Dato-DXd的DAR是基于Trop-2在正常身体组织中的广泛分布。这使得药物具有更宽的治疗窗，并减少了严重肺部事件（如间质性肺病（ILD））的发生率，ILD在Dato-DXd中发生频率低得多。然而，共享相同的拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂部分，当T-DXd和Dato-DXd序贯使用时存在部分交叉耐药的风险。这是由于选择压力促进DNA修复途径基因（如SLX4基因突变）的获得性突变或TOP1酶本身的构象改变（如S57C、R364H突变）所致。在转化背景下，Trop-2作为预测性生物标志物的作用违背了针对HER2观察到的经典范式。尽管BC（尤其是三阴性和腔面亚型）中广泛存在的Trop-2过表达与较差预后相关，但其膜表达程度与对Dato-DXd治疗的客观反应之间的相关性并非严格线性。Trop-2的存在是内化的毋庸置疑的先决条件，但循环肿瘤细胞（CTC）的分析表明，对Dato-DXd的获得性临床耐药很少源于靶抗原本身的选择性下调。即使在Trop-2低表达的患者中也能观察到临床反应，这在一定程度上归因于强效的邻近效应。这使简单资格标准的实施复杂化，促使开发标准化的病理形态学算法——如定量连续评分（QCS）系统，该系统评估归一化膜比率，以更精确地识别最受益于治疗的亚群。反应丧失的主要驱动因素仍是DNA损伤反应（DDR）途径中的适应性细胞内修饰和肿瘤基质重塑——例如激活癌症相关成纤维细胞（CAF）-黏着斑激酶（FAK）信号轴。这种基质激活形成致密的细胞外基质，物理上阻碍大分子ADC深入渗透到TME核心，形成治疗疗效的空间屏障。Dato-DXd机制的生物学疗效已转化为临床肿瘤学的切实益处，III期TROPION-Breast01试验的结果证实了这一点。Dato-DXd在延长无进展生存期（PFS）和获得更高客观缓解率（ORR）方面较化疗显示出统计学显著优势。这一转化成功的直接结果是美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年1月批准药物Datroway（datopotamab deruxtecan-dlnk）用于治疗既往接受过激素治疗和全身化疗的不可切除或转移性HR+/HER2- BC成年患者。此外，该药物于同年获得欧洲药品管理局（EMA）批准。此外，Dato-DXd的高度特异性机制在上皮性肿瘤中显示出广泛潜力。在TROPION-Lung01研究中获得的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的强效抗癌活性证据，使该偶联物成为对抗高增殖率和丰富Trop-2表达的耐药肿瘤的突破性工具。
4 临床试验
4.1 TROPION-PanTumor01（NCT03401385）
TROPION-PanTumor01研究是一项开放标签、多中心I期临床试验，评估Dato-DXd在晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。研究主要目标是评估药物的安全性和耐受性，次要终点包括抗肿瘤活性和药代动力学。研究纳入85名年龄≥18岁、确诊为BC的患者，包括HR+/HER2– BC（n=41）或TNBC（n=44），这些患者在标准治疗后出现疾病进展或复发。参与者每3周接受6–8 mg/kg剂量的Dato-DXd静脉注射。对药物耐受性和安全性的评估显示，所有患者均出现某种形式的治疗相关不良事件（TRAE），而HR+/HER2– BC患者中41.5%、TNBC患者中52.3%观察到3级或更高TRAE。最常见的TRAE是口腔炎，在HR+/HER2- BC患者中为80.5%，在TNBC患者中为72.7%。其它常报告的TRAE包括恶心、疲劳、血液学异常、干眼、皮疹和皮肤色素沉着。Dato-DXd治疗所有TRAE的详细发生率见表3。大多数事件为轻度或中度，而严重、危及生命和致命事件发生频率低得多。对Dato-DXd疗效的分析显示，HR+/HER2- BC患者的ORR为26.8%（95% CI：14.2–42.9），TNBC患者为31.8%（95% CI：18.6–47.6）。PR占观察到的反应的大多数（26.8%和29.5%），而CR罕见（0%和2.3%）。另一个评估终点是中位DoR——HR+/HER2- BC亚型组未达到（NE），TNBC组为16.8个月。SD分别观察到56.1%和40.9%，PD分别为12.2%和18.2%。在生存参数方面，HR+/HER2- BC患者的中位PFS为8.3个月，而TNBC组中位PFS记录为4.4个月，完全符合预治疗侵袭性疾病的基础治疗预期。TNBC中位OS为13.5个月，而HR+/HER2-亚型为NE。还评估了DCR，HR+/HER2- BC组为85.4%，TNBC组为79.5%。TROPION-PanTumor01研究的结果表明，Dato-DXd在晚期BC患者中具有显著的抗肿瘤活性，且安全性特征可预测、可控。观察到的反应显示出潜在持久性，强调该疗法在既往重度治疗人群中（其肿瘤微环境通常以晚期免疫抑制和深度克隆异质性为特征）的临床意义。
4.2 TROPION-Breast01（NCT05104866）
TROPION-Breast01试验是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，评估Dato-DXd与标准化疗相比在BC患者中的疗效和安全性。主要终点为由独立、设盲的中央审查委员会（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的PFS和OS。次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、CR和PR等。此外，还评估了治疗的安全性和耐受性。该研究纳入732名患有不可切除或转移性HR+/HER2- BC且既往全身治疗后出现疾病进展的患者。参与者被随机分配到两组：治疗组每3周接受6 mg/kg Dato-DXd静脉注射（n=365），对照组接受研究者选择的化疗（ICC），基于艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨中的单药，采用标准化疗剂量（n=367）。研究初步结果（中位随访10.8个月）显示，与ICC组相比，Dato-DXd治疗与疾病进展或死亡风险降低37%相关（HR 0.63；P < 0.0001）。研究组中位PFS为6.9个月，对照组为4.9个月；相应地，ORR分别为36.4%和22.9%。12周时评估的DCR在Dato-DXd组为75.3%，ICC组为63.8%。此外，中位DoR分别为6.7个月和5.7个月。任何级别TRAE的发生率在研究组略高，为93.6%，而ICC组为86.3%。相比之下，Dato-DXd组3级或更高级别TRAE的患者比例显著较低（20.8% vs. 44.7%）。最常报告的不良事件为恶心、口腔炎、脱发、疲劳、干眼、呕吐、便秘和角膜炎。研究最终分析（中位随访22.8个月）确认了Dato-DXd的治疗获益。其证明了Dato-DXd在BICR评估的PFS方面的优越性，HR为0.63（进展或死亡风险降低37%），中位PFS为6.9 vs. 4.9个月，ORR为36.4% vs. 22.9%，12周DCR为75.3% vs. 63.8%（Dato-DXd与ICC分别）。OS未观察到显著差异（HR 1.01；中位18.6 vs. 18.3个月），这可能源于后续治疗（包括ADC）的影响，这些治疗在ICC组（24%）中比Dato-DXd组（12.3%）使用更频繁。调整其它ADC（SG、T-DXd或SG+T-DXd）后续治疗影响的事后分析提示Dato-DXd在OS上有数值上的改善（中位19.1 vs. 17.5个月；HR 0.86），强调该药物具有长期获益潜力且受后续治疗影响极小。从免疫学角度看，这表明先前Dato-DXd暴露诱导的空间和分子修饰不会引发对后续抗Trop-2或抗HER2构建体的绝对交叉耐药，支持持续微环境脆弱性的模型。评估的个体疗效参数及其比较结果详见表4。患者的长期随访也证实了治疗的安全性。研究组观察到94.7%的TRAE，对照组为86.3%。相比之下，3级或更高级别TRAE的发生率分别为22.2%和45.6%。最常见的TRAE是恶心（51.9% vs. 23.6%，3级或更高为1.4% vs. 0.6%）、口腔炎（51.4% vs. 23.6%，3级或更高为1.4% vs. 0.6%）和疲劳（25% vs. 18.2%，1.9% vs. 2%）。血液学疾病在ICC治疗患者中明显更常见。中性粒细胞减少症观察到11.7% vs. 43.3%，其中3级或更高为1.1% vs. 31.1%；白细胞减少症为7.5% vs. 17.4%，其中3级或更高为0.6% vs. 7.4%；贫血为12.2% vs. 19.9%，其中≥3级贫血为1.4% vs. 2.6%。
4.3 研究结果总结
在评估的临床试验中，Dato-DXd显示出强劲且高度一致的抗肿瘤活性，ORR范围为26.8%至36.4%，中位PFS为6.9至8.3个月。III期环境中增强的客观缓解率突出了优化剂量策略的疗效。该药物的安全性特征在试验中保持一致，主要特征是低级别黏膜和眼部毒性，而非全身性骨髓抑制，从而保留了全身免疫能力。表5列出了Dato-DXd治疗HR+/HER2- BC和TNBC患者的可用且符合条件的临床试验汇总结果。
5 讨论
本系统评价反映了Dato-DXd治疗BC研究的早期阶段，可用临床试验数量仍然有限。尽管存在这一局限性，但纳入分析的研究提供了关键临床数据，包括一项III期RCT（TROPION-Breast01）和一项早期I期试验（TROPION-PanTumor01），允许对治疗的疗效和安全性进行初步评估。晚期HR+/HER2– BC和TNBC仍是治疗挑战，尤其是在标准全身治疗后出现疾病进展的患者中。在既往接受过激素治疗、化疗或其它治疗方案的人群中，传统细胞毒性药物的疗效有限，后续治疗线与毒性增加和患者一般状况恶化相关。对于TNBC，额外挑战是缺乏激素受体和HER2，这排除了靶向治疗的使用，导致所有BC亚型中最不利的预后。因此，对新治疗策略的需求日益增长，这些策略应兼具高抗癌疗效和可预测、可接受的安全性，最大限度地减少不良事件对患者的负担。在此背景下，ADC的广泛治疗潜力受到特别关注。Trop-2在HR+/HER2-和TNBC肿瘤中普遍过表达，使其成为BC肿瘤学中有吸引力的治疗靶点。目前，SG和Dato-DXd代表了Trop-2靶向ADC的前沿，而trastuzumab deruxtecan（T-DXd）靶向HER2但共享相同的拓扑异构酶I抑制剂载荷（DXd）。T-DXd于2019年12月获批用于治疗不可切除或转移性HER2+ BC患者，而SG于2020年4月获批用于治疗mTNBC。Dato-DXd是这些药物中最新的一种，于2025年1月获批用于治疗既往接受过激素治疗和化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-亚型BC患者。Dato-DXd因其较低的抗体-载荷比（DAR≈4）而区别于其它ADC，这转化为更可预测和可控的毒性特征，主要由黏膜、胃肠道紊乱和血液学异常相关的TRAE组成。虽然经典作用机制涉及Trop-2结合、快速内化和细胞内载荷释放，但其临床效力通过强效旁观者杀伤效应显著增强。通过成功根除邻近肿瘤细胞（无论基线Trop-2密度如何），这种旁观者活性作为克服瘤内异质性的关键机制，而异质性正是晚期BC治疗耐药的主要驱动因素。从免疫学角度看，临床前模型提示这种旁观者功效可能动态改变TME。假设亲脂性DXd载荷自由扩散穿过细胞膜，不仅消除异质性Trop-2阴性肿瘤亚克隆，还消除邻近免疫抑制细胞和肿瘤相关基质成分。这种局部破坏被认为会破坏肿瘤微环境的保护结构，减少微环境免疫逃逸。同时，这种基质解构和物理屏障的缓解促进了适应性免疫细胞更有效地进入肿瘤核心，为联合免疫治疗干预创造了理想底物。临床数据分析在HR+/HER2–和TNBC队列中均产生非常令人鼓舞的结果。然而，必须强调支持这些适应症的临床证据水平不同。对于HR+/HER2-疾病，疗效得到随机III期数据（TROPION-Breast01）支持，而TNBC的证据目前依赖于早期、单臂结果（TROPION-PanTumor01）。在I期TROPION-PanTumor01试验中，Dato-DXd显示出强劲疗效；HR+/HER2– BC患者中位PFS为8.3个月，而侵袭性TNBC队列中位PFS记录为4.4个月。相反，TNBC患者中位OS记录为13.5个月，而HR+/HER2–组未达到。安全性方面，最常见的TRAE包括轻度至中度事件，如口腔炎、恶心和疲劳。该毒性特征被认为临床可接受，因为观察到的不良反应可预测、可管理，且与药物载荷的既定机制一致。然而，复杂的耐药机制可能不可避免地限制Dato-DXd的长期疗效。在既往广泛接受替代性拓扑异构酶I靶向ADC治疗的患者中，TOP1基因内的特定基因组改变（如S57C、R364H、W401C和G359E）可能出现，介导交叉耐药并显著降低后续ADC线的治疗获益。此外，DNA损伤反应（DDR）途径的适应性修饰与全面的肿瘤微环境重塑可物理性阻碍最佳药物渗透并促进肿瘤细胞存活，突出了需要针对性反策略的关键临床挑战。特别是，CAF-FAK信号轴的激活常导致致密细胞外基质沉积，形成阻碍ADC大分子递送的结构屏障。在III期TROPION-Breast01试验中，Dato-DXd在PFS（中位6.9 vs. 4.9个月；HR 0.63）和ORR（36.4% vs 22.9%）方面较ICC显示出显著且临床有意义的优势。OS无显著差异（18.6 vs 18.3个月；HR 1.01）在很大程度上可归因于后续交叉治疗线（包括其它ADC）的混杂影响，这些治疗在ICC组中使用更频繁；在调整这些后续治疗的事后分析中，提示Dato-DXd在OS上有数值改善（中位19.1 vs. 17.5个月；HR 0.86）。Dato-DXd的毒性特征保持有利：≥3级不良事件发生率低于ICC组（22.2% vs 45.6%），低级别TRAE占主导，严重血液毒性显著减少。在比较可用ADC的疗效时，必须将Dato-DXd的研究结果置于其它ADC的既定数据背景中，同时考虑研究人群和既往治疗强度的差异。评估SG在mTNBC患者中疗效的III期ASCENT试验显示，与接受化疗的患者相比，临床结局显著改善。SG组中位PFS为4.8个月，而化疗患者为1.7个月。相比之下，中位OS分别为12.1和6.7个月。在评估T-DXd在HER2-low BC患者中的DESTINY-Breast04试验中，PFS和OS均显著改善。T-DXd组中位PFS为8.8个月，而化疗为4.2个月，中位OS达22.9个月 vs. 16.8个月。尽管由于不同的基线人口统计学变量和序贯治疗配置，交叉试验比较需严格谨慎，但TROPION-Breast01中达到的6.9个月中位PFS使Dato-DXd成为异常强劲且极具竞争力的挽救选择，在晚期环境中独特地优化了疗效-毒性比。最终，虽然解释这些多试验数据需谨慎，但研究人群、既往治疗强度和临床试验设计的差异从根本上排除了Dato-DXd与其它已批准ADC（如sacituzumab govitecan（SG）或trastuzumab deruxtecan（T-DXd））之间的直接交叉试验疗效比较。在此背景下，Dato-DXd似乎在转移性治疗序列中占据互补而非相互排斥的角色。这一临床现实强调了未来头对头试验和生物标志物驱动的纵向分析对于确定这些强效药物最佳策略性序贯至关重要。为了最大化Dato-DXd的治疗范式，临床焦点正迅速转向将该药物移至更早的治疗线，并探索创新联合策略，这在正在进行的III期项目（如TROPION-Breast02和TROPION-Breast03）中具有特殊意义。从免疫学角度看，评估与免疫检查点抑制剂联合（如TROPION-Breast04研究中的durvalumab）具有重要意义。机制上，临床前证据表明这种协同作用可能在很大程度上依赖于DXd载荷诱导的损伤相关分子模式（DAMP）细胞毒性释放和随后的免疫原性细胞死亡（ICD）。这一协调过程理论上有可能将免疫学“冷”、免疫抑制的肿瘤微环境转化为免疫反应性“热”微环境，通过强效募集和浸润肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），特别是细胞毒性CD8+ T细胞。这种炎症表型最终优化了抗PD-1/PD-L1介导的T细胞再激活的治疗窗口，并驱动长期持久反应。尽管有这些令人鼓舞的临床信号，本评价中综合的可用数据存在若干结构性局限性。首先，早期研究涉及相对较小的患者队列，限制了结果的普遍性，而III期TROPION-Breast01试验在初步分析中未显示总生存期的统计学显著改善——这一发现可能受到后续交叉治疗线影响的混杂。此外，Trop-2在不同BC亚型中表达的异质性，加上基于拓扑异构酶I抑制剂的偶联物之间潜在交叉耐药的分子复杂性，继续使精确界定最佳目标人群和治疗序列复杂化。同时，优化治疗安全性的创新策略正在积极开发中。在诸如TROPION-DM等临床试验中，正在评估主动预防性干预，包括使用含地塞米松的类固醇漱口水，旨在降低口腔黏膜炎（Dato-DXd治疗最常见不良反应之一）的频率和严重程度。这些支持性方法可显著改善总体治疗耐受性、保持剂量强度，并能够在常规临床实践中更长期、更有效地使用该疗法。同时，生成稳健的真实世界证据（RWE）数据对于评估Dato-DXd在更异质性患者群体中的疗效和安全性至关重要，弥合高度受控临床试验与日常肿瘤学实践之间的差距。总之，Dato-DXd代表了重大治疗进展，在晚期HR+/HER2– BC中得到强健的III期随机证据支持，并在TNBC中基于I期数据显示出有前景的早期临床活性。其有利的安全性特征、在既往重度治疗人群中的强劲活性以及成功克服肿瘤异质性的作用机制，使其成为当代治疗策略的关键组成部分。进一步研究聚焦于预测性生物标志物、耐药机制以及最佳治疗顺序和联合方案，对于充分实现这类药物在BC肿瘤学中的潜力至关重要。此外，本系统评价应被解释为对当前早期临床数据（新兴证据）的分析，这构成了进一步研究Dato-DXd最佳利用的基础。最终，其成功靶向肿瘤脆弱性同时为联合方案提供支架的能力，突出了其在下一代个体化癌症治疗中的决定性作用。
6 局限性
在本评价中，解释结果时应考虑几个因素。评价的主要局限性是可用的已完成临床试验数量少，因为所分析疗法处于早期开发阶段。当前证据仅基于两项临床试验的结果，包括仅一项RCT，这限制了结论的全面性和强度。I期试验的数据本质上是探索性的，来自单臂分析，无法直接比较Dato-DXd与其它治疗方案的疗效。此外，这些研究纳入了高度选择性的患者人群，主要是总体健康状况良好且无明显合并症的患者，这限制了结果推广到更广泛临床人群的能力。从统计学角度看，这种高度选择性的纳入标准固有地限制了临床发现的外部有效性，低估了在真实世界肿瘤诊所中常见的体能状态较差或存在显著器官功能障碍的患者。一个显著局限性是缺乏与其它现代疗法的直接比较，这阻碍了确定该治疗策略在当前临床管理算法中的位置。人群特征、治疗线和所用终点的差异引入了异质性，限制了结果的一致性和解释。这种方法学差异在对比试验间基线特征时尤为明显，其中既往暴露于拓扑异构酶I抑制剂、特定化疗线或免疫检查点抑制剂造成了不可测量的时间性和免疫学偏倚，混淆了任何间接比较疗效分析，并使得既往免疫介导的微环境重塑对Dato-DXd耐药的影响在很大程度上无法量化。关于长期结局（包括总生存期和反应持久性）的可用数据仍然有限。并非所有相关终点（如患者生活质量）都被一致报告。某些分析的成熟度有限可能
