综述：三阴性乳腺癌的当前与未来治疗

《Journal of Hematology & Oncology》：Current and future therapies for triple-negative breast cancer

　　

三阴性乳腺癌仍然是一种侵袭性且生物学上异质性的乳腺癌亚型。尽管治疗领域已经扩展，但在许多情况下持久的疾病控制仍然具有临床挑战性。现有综述通常按药物类别或分子亚型组织三阴性乳腺癌治疗，这可能掩盖了治疗反应是如何受到相互作用的生物学层次的影响。在此，研究人员通过三层框架综述当前和新兴的治疗策略：肿瘤细胞内在脆弱性、局部免疫和基质肿瘤微环境（TME）以及宿主水平的系统调节因子。研究人员总结了已确立的方法，包括化疗、免疫检查点阻断（ICB）、抗体-药物偶联物（ADC）和在生物标志物定义的背景下聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制，并将它们与成熟或探索性策略区分开来，例如通路导向治疗、表观遗传调控、抗血管生成组合、受调控的细胞死亡诱导、细胞治疗、疫苗、微生物组相关干预、液体活检、人工智能（AI）支持的多组学和适应性试验设计。该框架将证据水平、疾病阶段、生物标志物可靠性和患者耐受性整合到三阴性乳腺癌精准治疗的治疗选择中。

背景

乳腺癌仍然是全球女性中最常诊断的恶性肿瘤，并持续造成沉重的全球负担。三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的10%至20%，其定义为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）扩增。这种受体特征限制了内分泌治疗和传统的HER2扩增导向方案，尽管HER2低表达和HER2超低ADC正在改变HER2阴性乳腺癌的内部分层。TNBC还表现出显著的基因组、免疫和微环境异质性，包括频繁的TP53突变、复发性PIK3CA改变、BRCA1/2相关的同源重组缺陷（HRD）和可变的免疫浸润。这些特征既解释了不断扩展的治疗领域，也说明了靶向策略向持久临床获益的不均衡转化。本综述使用三层生物学框架来综合当前和未来的TNBC治疗：肿瘤内在脆弱性、免疫和基质微环境调节以及宿主水平的系统调节因子。目的是阐明哪些策略是已确立的，哪些是成熟的，哪些仍是探索性的。

TNBC的整体生物学特征

TNBC生物学可以跨三个相互作用的层次组织。肿瘤细胞内在层包括分子亚型、DNA修复缺陷、致癌信号传导、谱系状态、抗原表达、代谢依赖性和受调控的细胞死亡程序。免疫和基质肿瘤微环境（TME）层包括免疫浸润、免疫排斥、基质重塑、血管功能障碍、缺氧和细胞外基质组织。这些特征塑造了对化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）、ADC和抗血管生成组合的响应。宿主宏观环境包括代谢状态、年龄、心理应激、神经内分泌信号传导和肠道微生物群，它们可以修饰全身炎症、营养可用性、免疫能力和治疗耐受性。这些因素最好被解释为响应调节因子，在被视为独立治疗靶点之前需要前瞻性验证。该框架提供了综述的组织逻辑，并不意味着所有患者都需要同时干预所有三个层次。因此，治疗选择取决于证据水平、疾病设置、生物标志物可靠性和患者状态。

肿瘤内在脆弱性与直接肿瘤靶向治疗

化疗的重新定位

化疗仍然是TNBC治疗的中心，但其作用已变得更具选择性。当前的实践最好通过高风险疾病中的细胞毒性强化、与免疫或靶向治疗的合理组合以及方案优化以平衡疗效和耐受性来审视。在新辅助治疗中，铂类的加入增加了病理完全缓解（pCR）率，尽管生存获益和患者选择更为微妙。在辅助治疗中，结果更为分歧。铂类的获益在胚系BRCA突变或HRD富集的疾病中最清晰，但HRD评分、铂敏感性和PARP抑制剂敏感性是相关但不可互换的。组合策略包括抗血管生成药物、免疫调节剂、去甲基化药物、局部放疗、溶瘤病毒和过继性细胞治疗。优化应侧重于剂量、方案、治疗阶段和残留风险。剂量密集或省略蒽环类的方案、精细的铂类方案、针对残留疾病的辅助卡培他滨和节拍维持治疗在选定的临床环境中各有其作用。更广泛的精准框架正在出现，PARP抑制剂、ADC、抗血管生成组合、生活方式干预、液体活检和影像组学可能有助于个体化排序，但其证据成熟度差异很大。FUTURE-SUPER研究说明了亚型导向治疗，而正在进行的GLORIA III期研究评估adagloxad simolenin在高风险早期TNBC中的作用。术后免疫治疗仍不确定，因为A-BRAVE和IMpassion030产生了分歧或阴性的无病生存结果。总体而言，化疗已从独立的细胞毒性策略转向免疫治疗、DNA损伤反应（DDR）靶向和ADC为基础治疗的时机和组合平台。

抗体-药物偶联物（ADC）

ADC构成了一个临床重要但内部异质的治疗类别。它们的共同设计通过连接子将单克隆抗体与细胞毒性有效载荷连接，允许在靶结合和内化后进行抗原导向的递送。临床活性和安全性随靶抗原、连接子稳定性、有效载荷类别、药物抗体比、旁观者效应和治疗环境而变化。因此，ADC证据是在药物级别和疾病设置级别解释的，而不是作为类效应。Sacituzumab govitecan（SG）在晚期TNBC的后期和选定的前线设置中得到III期证据支持。ASCENT研究表明，在既往接受过系统性治疗的转移性TNBC患者中，SG改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。最近的数据已将SG扩展到一线设置，但适应症并不统一。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在TNBC中具有不同的临床地位，因为其当前证据基础与HER2低表达相关，而不仅仅是经典的TNBC生物学。T-DXd将抗HER2抗体通过可切割的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷偶联，具有高药物抗体比。它在HER2低表达转移性乳腺癌中的活性扩展了低水平HER2表达在该环境中的治疗相关性。然而，HER2低表达分配易受免疫组化（IHC）可重复性问题、观察者间差异、空间异质性、采样偏倚和既往治疗后动态变化的影响。毒性特征因药物而异。SG通常与中性粒细胞减少、腹泻、恶心和贫血相关，临床使用需要支持治疗、必要时剂量调整以及对感染或脱水风险的关注。T-DXd需要特别警惕间质性肺病或肺炎，因为延迟识别可能具有临床严重性。Dato-DXd和相关的TROP2导向ADC在早期临床经验中引起了特别关注口腔黏膜炎和其他黏膜毒性。Trop-2表达是否能指导SG选择仍未解决。SG和T-DXd的排序临床相关性不确定，因为两者都递送拓扑异构酶I有效载荷，这可能允许在既往拓扑异构酶I导向ADC暴露后产生部分交叉耐药。ADC加ICI组合的临床相关性取决于背景。耐药机制包括抗原丢失、内化受损、溶酶体功能障碍、有效载荷敏感性改变和药物外排。其他ADC仍然是新兴而非已确立的SG或T-DXd替代方案。HER3-DXd、Nectin-4导向ADC、ROR1导向ADC、LIV-1导向ADC、CD166导向ADC、PTK7导向ADC和FRα导向ADC正在扩大靶标景观，但大多数在TNBC中仍得到早期、亚组或临床前证据支持。

聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂

PARP抑制剂代表了一种生物标志物定义的策略，具有两个不同的证据层。成熟层是胚系BRCA1/2突变的乳腺癌，其中同源重组修复受损，PARP抑制产生合成致死。探索层包括具有HRD或更广泛BRCAness表型的肿瘤，但这些类别不如gBRCA状态可重复和临床确定。最强的证据支持胚系BRCA突变患者。在OlympiAD中，奥拉帕利在gBRCAm HER2阴性转移性乳腺癌（包括TNBC亚组）中改善了PFS。EMBRACA同样显示 talazoparib 优于标准化疗。OlympiA将这一证据扩展到高风险早期乳腺癌，辅助奥拉帕利改善了无浸润性疾病生存期。相比之下，HRD和BRCAness仍然是探索性扩展而非普遍适应症。铂敏感、PARP抑制剂敏感和HRD评分相关但不等同。TNT试验显示胚系BRCA突变预测了卡铂比多西他赛的更大获益，而HRD评分没有提供相同的预测价值。NOBROLA和PETREMAC提示选定的BRCA野生型但HRD阳性肿瘤可能对奥拉帕利有响应。由于HRD检测、分析临界值和肿瘤环境在不同研究中存在差异，这些发现仍然是假设生成的。耐药生物学进一步限制了持久获益。BRCA回复突变可以恢复同源重组并介导铂或PARP抑制剂暴露后的交叉耐药。其他机制，包括复制叉保护和药物外排，也可能降低PARP抑制剂敏感性。组合策略具有不同水平的证据。PARP加ICI具有强大的生物学原理，但目前的临床支持不如gBRCA疾病中的单药PARP抑制成熟。PARP加ATR抑制在机制上有吸引力，但临床信号混杂。PARP加抗血管生成治疗具有不同的证据特征。Cediranib加奥拉帕利提供了早期概念验证，但TNBC特异性证据有限。最近，fuzuloparib加apatinib在携带胚系BRCA突变的晚期HER2阴性乳腺癌中显示出PFS获益。安全性考虑仍然是该证据层次结构的一部分。PARP抑制剂可以改善选定患者的PFS，但血液学和胃肠道毒性需要监测和剂量调整。未来开发需要明确区分已证实的gBRCA导向使用和更广泛的HRD导向假设。多组学子分型、BRCA1启动子甲基化、祖先相关的HRD模式和耐药监测可能有助于优化选择，但它们不是gBRCA验证的替代品。

靶向特定信号通路

PI3K/AKT/mTOR通路

PI3K/AKT/mTOR通路是调节细胞代谢和存活的中心信号枢纽。尽管PIK3CA激活突变在TNBC中不如在管腔亚型中频繁，但该通路通过PTEN缺失等多种机制频繁过度激活，使其成为一个关键治疗靶点。然而，AKT抑制剂的临床评估产生了混合结果。在II期PAKT试验中，将泛AKT抑制剂capivasertib添加到一线紫杉醇显著延长了未选择转移性TNBC人群的PFS和OS，在具有PIK3CA、AKT1或PTEN改变的亚组中观察到更显著的获益。尽管如此，随后的III期CAPItello 290试验在总体或生物标志物改变的人群中未达到OS主要终点，尽管注意到PFS的数值改善。同样，ipatasertib的临床评估揭示了不一致性。虽然II期LOTUS试验报告了初始PFS获益，但III期IPATunity130研究在生物标志物富集人群中未改善PFS或OS。此外，新辅助FAIRLANE研究的结果显示，添加ipatasertib到紫杉醇并未显著增加pCR率。这些数据表明，单独的基因组改变可能不足以定义功能性通路依赖。虽然基因组突变是相对稳定的分子特征，但通路依赖性是受转录程序、翻译后修饰、反馈调节和与TME相互作用影响的动态生物学状态。FAIRLANE的转化分析表明，基线磷酸化AKT水平与ipatasertib的疗效比突变的存在更相关。对PI3K/AKT/mTOR轴中其他节点的研究进一步细化了这一理解。PI3Kα抑制剂alpelisib作为单药在重度预处理晚期乳腺癌（包括PIK3CA突变TNBC）中的II期研究显示，突变循环肿瘤DNA的早期动态降低与延长的PFS密切相关。相反，mTOR抑制剂everolimus在新辅助环境中未能改善结果，这强调了在上游冗余存在下靶向下游信号组件的局限性。对于罕见分子改变，如AKT1 E17K，capivasertib在篮式试验中显示出跨多种癌症类型的抗肿瘤活性，支持突变导向而非肿瘤类型限制的治疗框架。然而，AKT抑制剂MK-2206在预处理TNBC中的有限疗效，以及联合AKT和MEK抑制的阴性结果，说明了在晚期疾病中单药或垂直分层激酶通路阻断所遇到的巨大选择压力和适应性耐药。未来策略必须超越基于突变状态的二元分类。整合基因组、转录组和磷酸化蛋白质组数据的复合生物标志物模型对于识别依赖PI3K/AKT信号的肿瘤至关重要。此外，优化治疗时机仍然是一个复杂的挑战。尽管在新辅助或一线转移环境中进行干预理论上导致较少异质的克隆景观，但III期CAPItello 290试验的阴性OS结果明确表明，仅靠早期干预不能弥补不适当的患者选择。此外，将AKT抑制剂与具有非重叠机制的药物（如基于免疫的疗法或ADC）配对的组合策略，而不是专门与其他激酶抑制剂配对，能更有效地克服适应性耐药。例如，探索AKT抑制剂capivasertib与ICI durvalumab和紫杉醇组合的多臂BEGONIA平台试验已显示出可控的安全性和有希望的初步抗肿瘤活性。

雄激素受体信号通路

AR信号在TNBC的LAR亚型中的致癌作用已确立，将其定位为该分子亚组高度合理但临床不断发展的治疗靶点。因此，当代临床研究已从初始的概念验证评估转向旨在减轻内在耐药和扩大治疗可行患者群体的多方面策略。AR靶向单药治疗的局限性提供了一个有启发性的起点。恩杂鲁胺单药治疗在晚期AR阳性TNBC中实现了约三分之一的临床获益率，但中位PFS仅为约3个月。同样，比卡鲁胺仅显示出适度的抗肿瘤活性。这些发现表明，如在前列腺癌中观察到的，孤立的AR阻断迅速诱导补偿性耐药机制。因此，组合治疗不仅是一种优化策略，也是一种生物学必要性。基于AR和PI3K信号之间反馈的证据，一项结合恩杂鲁胺和PI3K抑制剂taselisib的临床试验报告了增加的临床获益率，在LAR分子亚型患者中获益富集。这一发现支持了同时抑制协同通路以减轻适应性信号重新激活的原理。另一种新兴方法涉及将AR抑制与免疫治疗结合。尽管早期阶段研究规模有限，恩杂鲁胺和帕博利珠单抗的组合显示出可接受的安全性和初步活性信号，表明AR靶向在调节免疫静止TME中的潜在作用。在新辅助环境中，恩杂鲁胺和紫杉醇的组合确认了其可行性，并且重要的是，证明高AR蛋白表达可靠地识别LAR分子亚型，从而促进临床环境中的实际患者选择。