《Journal of Environmental Sciences》：Mechanistic insights into pyraclostrobin-induced hepatotoxicity in zebrafish via the gut-liver axis
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吡唑醚菌酯通过肠道-肝脏轴扰乱胆汁酸的稳态。
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吡唑醚菌酯会破坏肝脏中的花生四烯酸类固醇
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吡唑醚菌酯通过肠道-肝脏轴扰乱胆汁酸的稳态。
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吡唑醚菌酯会破坏肝脏中的花生四烯酸类固醇代谢。
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肠道微生物群的失衡会加剧吡唑醚菌酯的肝毒性。
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对接实验结果证实吡唑醚菌酯可抑制CYP7A1和BSEP酶。
引言
杀菌剂是一类用于控制由各种病原微生物引起的植物疾病的农药（Zubrod等人，2019年），在全球农药销售量中排名第二（Piment?o等人，2024年）。吡唑醚菌酯是一种代表性的唑醚菌酯类杀菌剂，以其高效和广谱活性而闻名（Bartlett等人，2002年）。它被广泛用于预防和控制农作物和植物中的真菌病害（Casida和Durkin，2017年）。2014年，吡唑醚菌酯在全球唑醚菌酯类杀菌剂销售额中排名第二（Li等人，2018年）。由于持续增长，预计到2033年其全球销售额将达到21.7亿美元（Sharma，2025年）。因此，与吡唑醚菌酯相关的环境污染问题日益严重。目前在全球地表水中检测到该农药的浓度范围为0.1至41 μg/L（Li等人，2019年；Mimbs等人，2016年；Wightwick等人，2012年）。值得注意的是，在中国长江干流的地表水样本中，吡唑醚菌酯的检出率高达100%（Wang等人，2023年）。研究表明，成人斑马鱼暴露于微克的吡唑醚菌酯浓度下会出现肝毒性（Jiang等人，2025年），这引发了对其环境安全性和潜在人类健康风险的严重关切。
吡唑醚菌酯主要通过抑制病原微生物线粒体呼吸链中细胞色素b与细胞色素c1之间的电子转移来发挥杀菌作用（Zhang等人，2020年），但同时也对非目标生物构成威胁（Li等人，2019年；Wu等人，2023年，2024年）。先前的毒理学研究表明，线粒体功能障碍和随后的氧化应激是非目标物种中毒性的核心机制（Wang等人，2021年）。研究还表明，吡唑醚菌酯通过破坏线粒体功能和磷酸化途径引发神经毒性（Li等人，2026年），或通过激活氧化应激导致细胞凋亡、心脏毒性和肝脏损伤（Mao等人，2020年；Wu等人，2024年；Zhang等人，2025年）。尽管有这些发现，大多数关于其肝毒性的研究都集中在肝脏内部的氧化损伤上。因此，通过肠道-肝脏轴这一关键生理途径来研究其肝毒性方面存在明显不足。此外，吡唑醚菌酯的毒理学机制仍不甚明了。
肠道-肝脏轴是肠道和肝脏之间的双向通信网络，由门静脉和胆道系统介导（Lau等人，2025年）。肠道中的营养物质和微生物代谢物通过门静脉输送到肝脏，而肝脏产生的胆汁酸和免疫因子则通过胆道系统分泌到肠道。这种动态相互作用在维持代谢稳态和免疫功能中起着关键作用（Hsu和Schnabl，2023年）。肠道微生物群和胆汁酸代谢密切相关，并共同调节肝脏的炎症反应。肠道微生物群有助于将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，而胆汁酸又反过来影响微生物群的结构。当这种平衡被环境中的外源物质破坏时，肠道微生物群的失衡会导致胆汁酸异常积累。过量的有毒胆汁酸不仅会直接损伤肝细胞，还会触发促炎细胞因子的分泌。同时，肠道微生物群的失衡常常会破坏肠道屏障的完整性，使肠道来源的内毒素（如脂多糖LPS）通过门静脉进入肝脏，从而进一步加剧肝脏炎症（Feng等人，2020年；He等人，2025年；Tilg等人，2022年）。最近，肠道-肝脏轴被越来越多地用于揭示农药污染物引起的肝脏损伤机制（Gu等人，2025年；Mesnage等人，2021年）。研究表明，草甘膦和戊唑醇等农药会通过破坏肠道微生物群和胆汁酸代谢来引起鱼类肝脏损伤，从而破坏肠道-肝脏轴的稳态（Gu等人，2025年；Jawad等人，2025年；Yan等人，2023年）。因此，研究吡唑醚菌酯通过肠道-肝脏轴引起的肝毒性为更好地理解这种广泛使用的杀菌剂的毒理学机制提供了新的视角。
斑马鱼是一种经典的水生模式生物，与人类具有约70%的遗传同源性（Howe等人，2013年）。它的肝脏生理功能也与人类相似，包括胆汁分泌（Farber等人，2001年）。这些相似性使得斑马鱼在涉及农药污染物的肝毒性研究中得到广泛应用（Chen等人，2025年；Tang等人，2025年）。在本研究中，我们采用了一种综合的多组学方法来探讨吡唑醚菌酯在斑马鱼中引起肝脏损伤的毒性机制。我们特别关注了肠道-肝脏轴介导的胆汁酸代谢紊乱和炎症反应。这项研究不仅加深了我们对吡唑醚菌酯环境风险的理解，也为新兴农药污染物的生态和健康风险评估提供了新的视角。
章节摘录
化学物质和试剂
吡唑醚菌酯（Pyr，CAS编号175013-18-0；纯度>99%）购自MedChemExpress。二甲基亚砜（DMSO，CAS编号67-68-5；纯度>99%）购自Aladdin（中国上海）。将30毫克吡唑醚菌酯分别溶解在20毫升和10毫升DMSO中，配制成1.5克/升和3克/升的储备溶液，并储存在4°C条件下直至使用。最终暴露溶液根据需要将储备溶液稀释至所需浓度。
斑马鱼肝脏、肠道和水样中的吡唑醚菌酯浓度
图1a显示了斑马鱼肝脏和肠道中的吡唑醚菌酯积累情况。经过21天的水生暴露后，两种组织中的吡唑醚菌酯浓度呈剂量依赖性增加。在肝脏中，Pyr-15组和Pyr-30组的平均吡唑醚菌酯浓度分别为3.35 ± 0.86 mg/kg和12.71 ± 3.39 mg/kg。Pyr-30组的浓度较Pyr-15组显著增加了2.79倍（p < 0.01）。在肠道中...
讨论
肝脏是农药代谢和解毒的主要器官（An等人，2024年）。肠道-肝脏轴的功能障碍已被确定为介导农药诱导肝毒性的关键机制（Duan等人，2024年；Han等人，2023年；Yan等人，2023年）。尽管先前的研究已经证明了吡唑醚菌酯对水生生物的肝毒性（Mao等人，2020年；Zhao等人，2022年），但其潜在的机制仍需进一步研究，尤其是通过肠道-肝脏轴的作用...
结论
吡唑醚菌酯暴露会引起斑马鱼肝脏和肠道的病理损伤和炎症，伴随异常的胆汁酸积累、肠道屏障功能受损以及肠道微生物群的失衡。我们的研究结果表明，吡唑醚菌酯通过调节参与胆汁酸合成和排泄的关键基因，并扰乱肝脏代谢组以及有害与有益肠道细菌之间的平衡，从而促进胆汁酸的积累。
利益冲突声明
作者声明没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
作者贡献声明
高瑞源：撰写——初稿、验证、方法学、研究、概念设计。 傅志豪：可视化、验证、研究。 李军成：可视化、验证、方法学。 王伟光：可视化、验证、数据整理。 罗霞：监督、资金获取、概念设计。 陈立强：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、监督、项目管理、资金获取、概念设计。
利益冲突声明
作者声明没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
Liruiyuan Gao|Zihao Fu|Juncheng Li|Weiguang Wang|Xia Luo|Liqiang Chen
