综述：从出血控制到健康：将多维多学科血友病管理纳入治疗创新时代

《Haemophilia》：From Bleeding Control to Health: Implementing Multidimensional and Multidisciplinary Hemophilia Care Into the Era of Therapeutic Innovation

　　

摘要 引言：过去十年间，现代预防策略彻底改变了血友病的管理，使年化出血率（ABR）显著降低，通常接近于零。然而，早在二十多年前，通过采用功能、患者报告和生物心理社会结局框架，血友病管理的概念已向多维健康评估和综合多学科管理演变。尽管取得了这些进展，它们在常规临床实践中的实施仍不完整，凸显了止血控制与整体健康之间的持续脱节。 目的：探讨如何将近期的治疗创新整合到已确立的血友病多维管理模型中，并确定其实施中存在的剩余障碍。 方法：叙述性文献综述结合法国患者代表和血液科医生的共同观点。 结果：研究人员讨论了通过将患者报告结局、关节健康、功能状态、参与度以及性别特异性出血表型（包括月经出血）整合进来，实现多维结局评估的必要性，同时指出了ABR作为治疗成功指标的局限性。治疗创新也带来了新的挑战，需要个体化护理、行为适应、长期安全性监测和共同决策。持续的实施差距包括：护理途径分散、多学科专业知识和专业实验室支持获取不均，以及心理、功能、心血管和行为维度在常规护理中整合有限。 结论：现代血友病管理面临的挑战不再是重新定义以患者为中心的综合管理，而是将长期确立的多维框架转化为日常临床实践。实现持续的健康、自主和有意义的参与，需要加强多学科护理模型，并确保综合护理的公平实施。

1 引言

过去十年，血友病管理经历了突破性的治疗转变，血友病A和B的年化出血率（ABR）均达到历史最低水平。延长半衰期（EHL）凝血因子的III期试验证实，较低频率的静脉预防可维持良好的出血保护：在重组FVIII-Fc和FIX-Fc的关键研究中，个体化预防实现了中位数ABR为低个位数，同时与标准半衰期方案相比降低了输注负担。非因子疗法带来了进一步的范式转变。在HAVEN项目中，双特异性抗体emicizumab显著降低了治疗性出血，包括在有抑制物患者中比无预防降低约87%的出血率（HAVEN 1），在无抑制物患者中达到接近零的中位数治疗ABR（HAVEN 3），证明了无论抑制物状态如何均具有高疗效。再平衡疗法巩固了这个“抑制物非依赖”时代。降低抗凝血酶的小干扰RNA fitusiran在III期试验中显著降低了血友病A和B（伴或不伴抑制物）的ABR，大部分参与者实现了零治疗性出血。抗组织因子途径抑制物（TFPI）抗体也显示了抑制物非依赖的疗效：在III期试验中，每日concizumab预防降低了伴或不伴抑制物患者的ABR，每周一次marstacimab预防也观察到类似结果。同时，基因治疗扩大了选定患者中持续出血保护的范围。关键试验的长期随访显示，血友病B的因子表达可持续超过10年，血友病A可达5年。各研究中ABR较先前预防显著降低，大多数参与者可停用常规因子替代。尽管有这些显著的治疗进展，血友病真的能被认为是一个已解决的问题吗？

尽管综合血友病管理的概念框架已确立，但通过常规多维评估和整合多学科护理的实施仍不完整。自2000年代初，世界卫生组织国际功能、残疾和健康分类（ICF）逐步为血友病结局评估提供了概念框架，将评估从出血事件扩展到涵盖身体功能和结构、活动、参与、背景因素和患者报告结局。同时，功能评估工具如血友病功能独立性评分（FISH）、血友病活动列表（HAL）、加拿大作业表现测量（COMP）和疾病特异性生活质量工具被开发出来，以捕捉未被出血率反映的健康维度。随后，一些临床试验将这些功能结局指标与传统临床和影像学关节评估评分结合。然而，尽管ICF框架在25年前引入，功能评估工具和血友病特异性生活质量指标已可用近20年，它们向日常临床实践的转化仍然有限。如果一个概念上被普遍接受的框架对日常治疗决策影响甚微，那么如果现代疗法不仅旨在预防出血，而是使生活正常化，相关终点必须超越ABR，涵盖伴有罕见出血障碍生活的更广泛现实——患者的安全感、自由以及现在和长期无疾病阴影生活的能力。

2 超越ABR：捕捉血友病中真正重要的内容

历史上，血友病结局评估主要关注关节损伤和出血频率，使用临床关节评分（如Gilbert评分）、影像学评估（如Pettersson评分）和ABR作为疾病严重性和疗效的主要指标。基于损伤的结局指标的局限性逐渐显现，因为它们未能捕捉功能能力、参与、社会心理福祉和患者定义的治疗目标等关键健康维度。然而，尽管多维评估得到广泛国际认可，常规临床实践和治疗决策仍主要依赖出血结局。

尽管现代疗法实现了出血率的显著降低，许多成年血友病患者——包括年轻成人——仍继续承受既往疾病的累积后果。已确立的血友病性关节病、慢性疼痛、活动能力下降和功能不对称仍然常见，这意味着零ABR并不等同于恢复肌肉骨骼健康或完全的体能。对于这些患者，日常限制往往较少由对新出血的恐惧驱动，而更多由先前关节损伤的持久影响驱动。这一现实引发了对血友病中“正常生活”含义的重新思考。如果当代疗法不仅旨在抑制出血，还要改变生活体验，目标可能需要从恢复“正常”转向优化每个个体的长期功能、自主和福祉。在此背景下，超越传统止血指标的结局变得至关重要。患者报告结局（PROs）和生活质量指标通过纳入传统止血指标忽视的领域来弥补这一差距，包括疼痛负担、治疗便利性、日常活动参与、心理安全感和感知治疗自由。其优势在于将患者体验重新定位为疗效的核心衡量标准，并区分出血结局相似但对日常生活影响不同的疗法。然而PROs也存在方法学挑战：工具异质性、反应可变、背景影响，以及需要为男性和女性定义明确的临床相关性阈值。

关节结局是当前试验设计中另一个未充分开发的维度。结构和功能肌肉骨骼变化演变缓慢，在大多数关键研究的时间框架内难以捕捉，特别是在已有损伤的人群中。然而，关节健康、疼痛和体能表现往往是长期残疾和生活质量的主要决定因素。因此，影像学评分、功能评估和基于表现的测量在长期评估中应作为疾病修饰和功能保留的关键指标获得更大重视。

综上所述，这些考虑主张重新调整血友病和其他罕见出血障碍的结局框架。未来的真实世界评估应采用多维终点策略，整合止血控制、以患者为中心的结局以及功能或关节指标。重要的是，此类方法还必须考虑性别特异性出血表型，包括系统监测女性的月经出血，这是传统ABR指标未能充分捕捉的。使评估框架与这些维度对齐，对于实现当代护理目标至关重要：不仅预防出血，还要实现持续功能、自主和充分参与日常生活。

2.1 治疗进展驱动行为进化

从历史性保护到现代暴露的过渡是成年血友病患者生命历程中的重大心理社会转折点。数十年来，管理策略强调活动限制以最小化出血风险，形成了将运动与危险联系起来的持久认知图式。高效预防——特别是非因子疗法如emicizumab——的到来极大地改变了这一格局，通过显著减少自发性出血并实现前所未有的功能稳定。然而，生物保护并不自动转化为适应性行为。一些个体保留根深蒂固的回避模式，导致机能减退和生活质量下降，而另一些人将接近完全的出血控制解读为生理正常化，并低估先前受损关节的脆弱性。在非因子时代，这种分歧可能因治疗给药的简便性和持续保护的感知而加剧，可能延迟对非典型关节痛或创伤性出血事件的识别。因此，行为重新校准必须被视为现代血友病管理的核心组成部分。结构化的重返活动计划、症状解读教育和心理知情咨询对于使患者的行为与残余风险的现实对齐至关重要。若无这种整合方法，转化性预防的治疗获益可能与可预防的肌肉骨骼恶化或延迟的临床干预共存。

2.2 缩小治疗创新与综合血友病管理之间的差距

综合多学科血友病管理早已被认可为国际标准，并仍是最佳管理的基石。然而，治疗选择的快速发展暴露了既定护理原则与日常临床实践之间的重要实施差距。挑战现在不是重新定义综合护理，而是使其实施现代化。血友病管理的多维模型已确立；需要的是使其适应快速变化的治疗格局。多学科护理模型必须发展以支持个体化治疗策略、对高效预防的行为适应、健康老龄化、心血管风险管理、日益复杂的实验室诊断、公平获取专业知识以及真正的患者伙伴关系。只有通过这种转型，治疗创新才能转化为持续的健康、功能独立和生活质量的切实改善。

血友病人群老龄化说明了这一范式转变。高血压、肥胖、糖尿病、血脂异常、慢性肾病和其他心脏代谢合并症日益普遍，使血栓风险评估成为个体化护理的基本组成部分，而非理论担忧。对许多患者而言，核心挑战不再仅仅是预防出血，而是平衡有效的止血保护与心血管健康、血栓风险和终身疗法的不确定性。因此，综合护理必须超越传统的血友病相关结局，纳入对年龄相关合并症（特别是心血管风险）的系统评估和管理。满足这些日益复杂的需求需要从根本上从分散的、基于专科的医护转向整合的多学科路径。血友病护理应围绕协调的多学科诊所组织，理想情况下在专门的一日医院环境中提供，患者可在一次访视中接受综合评估。血液科医生与其他专科医生（如心脏科医生、肝脏病医生、风湿病医生、牙医）的合作应根据患者需求定制，从而减少护理路径的分散并改善整体健康管理。这种整合模型减少了护理路径的分散，限制了冲突建议，增强了治疗依从性，并将护理重新聚焦于患者的整体健康而非仅止血控制。

随着药理创新显著改善出血控制，血友病已从一种主要由急性出血定义的疾病演变为慢性病，其中长期功能、参与和生活质量成为健康的主要决定因素。这一转变要求综合护理中心超越传统生物医学专业知识。需要新的专业角色来解决超出止血控制且药理创新无法满足的健康需求。具有罕见出血障碍专业知识的心理学家，以及受过治疗教育培训的患者伙伴，可在支持治疗依从性、风险评估以及与疼痛、运动或医疗化相关的焦虑管理中发挥关键作用。他们在帮助患者和家属应对预防用药和自管理的长期行为需求方面也至关重要。

同时，血友病的功能格局正跨代变化。在反复关节出血中长大、常需要持续理疗以应对已确立关节病和活动限制的患者，使理疗师历来成为血友病中心不可或缺的成员。相比之下，在现代预防方案下长大、凝血能力正常或接近正常的年轻患者将面临不同挑战。对他们而言，优先事项可能从补偿损伤转向安全发展体能。这暗示对适应体育活动和运动指导专业人员的需求增长，他们可引导患者自信、结构化地参与锻炼，并帮助克服从早期治疗时代继承的持续回避行为。理疗师仍必不可少，但其角色可能变得更针对性和间歇性，专注于损伤预防、恢复或特定肌肉骨骼问题，而非终身补偿关节疾病。心理运动治疗师可协助重建运动信心和本体感觉，特别是在长期关节病患者中。慢性疼痛专家和行为医学专家同样关键，因为疼痛持续和适应不良应对策略常超过出血风险。

因此，血友病管理中真正多学科性不再是支持性奢侈品，而是结构性要求。当今的挑战不是重新定义这一模型，而是加强和适应它以应对治疗创新带来的机遇和复杂性。综合血友病中心应继续作为协调枢纽发展，整合止血管理与肌肉骨骼健康、康复、预防、心理社会支持、行为适应和老龄化相关合并症的长期管理。这种整合方法对于确保治疗进展转化为身体功能、自主、参与和生活质量的切实改善至关重要。同样重要的是发展结构化的区域和国家网络，将综合血友病中心与社区医院、康复服务、初级保健提供者、心脏病专家和专门凝血实验室连接。此类协作模型将促进公平获取多学科专业知识，推动标准化护理路径和实验室支持，并确保所有患者无论地理位置如何都能受益于综合的、以患者为中心的护理。

2.3 我们治疗超出我们能测量的范围

重新思考血友病管理的需求不仅限于临床团队；它同样延伸到支撑治疗决策的止血检测。正如综合中心必须整合与不断演变的患者需求一致的新健康专业人员，血液学实验室也必须适应非因子和再平衡疗法引入的机制转变。目前，临床创新与生物学评估之间存在巨大差距。传统的因子水平检测和基于活化部分凝血活酶时间（aPTT）的结果不能可靠捕捉由emicizumab等制剂诱导的整体止血平衡，检测干扰在常规实验室中仍是实际挑战。在这些治疗下，我们对“有效止血”的理解大多仍依赖间接实验室替代指标或动物模型推断，仅部分反映人类生理和临床变异性。对于先天性出血障碍患者，这增加了另一层不确定性：治疗成功可能被假定而非客观证明。缩小这一差距需要开发验证的整体检测、临床相关生物标志物和围手术期监测策略，以捕捉人类真实的止血能力。若无此类工具，多学科性可能在临床前沿推进，同时仍受生物学限制，使临床医生和患者在旧治疗范式的测量系统中应对现代疗法。

除检测开发外，维持对专门凝血实验室的获取也是一个日益严峻的挑战。许多三级医院实验室的当前人力政策越来越倾向于跨多个学科（包括止血、血液学和临床化学）集中实验室技师和工程师。尽管操作高效，但该模型逐渐稀释了疾病特定技术专长，并威胁专门凝血实验室的可持续性。随着实验室诊断日益复杂，保留专门技术专长将与开发新检测同样关键。因此，加强国家实验室网络并强化专家中心与周边医院之间的合作将变得必不可少。

2.4 生活在保护下——在不确定性中决策

围绕生物学监测的不确定性远超出实验室，并塑造了在新型血友病疗法时代共同决策的复杂性。在缺乏验证工具能同时证明有效止血保护和无致血栓风险的情况下，治疗选择常在不确定框架内做出。非因子疗法、再平衡策略和基因方法已将临床决策从单一关注出血预防转向对竞争风险的多维评估，包括长期安全性、反应持久性以及在特定临床环境中高凝或血栓并发症的可能性。尽管血栓事件仍罕见，但新型疗法的经验突显了持续警惕的必要性，特别是在涉及伴随促凝治疗、围手术期管理或有预先存在心血管风险因素的患者中。

共同决策虽然旨在增强自主性，但也引入了显著的认知和情感负担：患者必须整合不确定的证据，预测长期后果，并对止血影响仅部分可测量的选择承担责任。在此背景下，实现零ABR不能被视为充分的治疗终点；临床医生还必须认识和解决由持续不确定性产生的心理负担。

2.5 跨出血障碍谱系重新定义正常生活

鉴于近期治疗进展，血友病患者“正常生活”的概念值得重新定义。数十年来，“正常”主要意味着无严重出血；今天，它应被理解为以最低医疗负担实现持续的身体、心理和社会参与——这一目标与当代综合护理原则明确一致。然而，这种重新定义在出血障碍群体中分布不均。当前变革性、减轻负担的创新主要惠及血友病，而许多其他罕见遗传性出血障碍仍依赖低证据、专家共识策略，缺乏同时改善疗效和减轻负担的疾病特异性选择。对于这些患者——以及面临认识不足和诊断延迟的女性和女孩出血障碍患者——血友病经验应作为捷径而非先例。目标不应是让她们重复同样渐进且困难的中间进展阶段，而是直接加速迈向将有效止血控制与自主、生活质量以及性别特异性和疾病特异性需求结合的护理路径。

3 结论

血友病的治疗创新改变了临床格局，使持续出血预防成为许多患者可实现的目标。然而，止血正常化并不自动转化为恢复的健康或真正的“无血友病思维”。长期结局现在取决于保留关节功能、减轻疼痛、支持心理社会福祉和实现充分社会参与。因此，下一阶段的进展必须超越药理创新，解决更结构性的限制：护理路径的分散。高度专业知识化和利益相关者的倍增，虽然必要，但往往分散临床努力，稀释责任，并最终限制患者依从性和有意义的临床倾听。同时，过度强调治疗突破的主流叙述——无论是“无血友病思维”还是基因治疗的承诺——可能掩盖患者的生活现实，并转移对2026年仍存在的操作差距的注意力。

需要向整合的多学科护理模型做出决定性转变，围绕协调访问互补专业、多学科一日医院框架和系统纳入患者伙伴构建。此类模型必须由数字工具支持而非取代，包括旨在恢复临床互动时间同时适当保护患者声音完整性的AI辅助文档。目标不仅是提高效率，而是将护理重新锚定在连续、可理解和以患者为中心的轨迹中。

重新定义结局是这一转型的核心。从仅出血控制转向健康恢复、功能自主和长期治疗教育，为罕见遗传性出血障碍定义了更相关和持久的模式。在此视角下，加拿大患者和公众参与卓越中心等倡议为将伙伴关系作为核心科学和组织原则提供了概念和操作基础。现在的挑战是大规模将这一愿景转化为实践，并公开参与所需的科学辩论，以将护理重心转向整合、效用和患者定义的价值。