《Aging Cell》：Associations Between Accelerometer-Assessed Sleep Patterns, Proteomic Signatures, and Hallmarks of Aging in Adulthood
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研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）的腕戴加速度计数据、血浆蛋白质组学谱和健康记录，考察了六种定义的睡眠模式与九种既定衰老标志物之间的关联，并进一步识别了同时与睡眠模式和衰老标志物相关的蛋白质。较长的睡眠总时长、较多的深睡以及增加的快速眼动（RE
研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）的腕戴加速度计数据、血浆蛋白质组学谱和健康记录，考察了六种定义的睡眠模式与九种既定衰老标志物之间的关联，并进一步识别了同时与睡眠模式和衰老标志物相关的蛋白质。较长的睡眠总时长、较多的深睡以及增加的快速眼动（REM）睡眠与多数衰老标志物的较低风险相关；与之相反，入睡后觉醒（WASO）增加和睡眠不规律性与较高风险相关，而浅睡未显示显著关联。睡眠模式-标志物关联间的重叠蛋白数量差异显著，介于1至558之间，这些蛋白主要在免疫与炎症通路中富集。包括IL1RN、FABP1、GDF15和LEP在内的若干蛋白在多种睡眠模式与衰老标志物中一致出现。这些发现有助于提出关于睡眠与衰老过程之间共享潜在生物学过程的假设。
研究背景与立项依据
睡眠日益被认为是健康的基本支柱，其模式（包括时长、质量与架构）与认知衰退、神经退行性疾病、免疫功能障碍及心血管疾病等广泛健康结局相关。非快速眼动（NREM）与快速眼动（REM）睡眠阶段代表独特生物学过程并以不同方式关联疾病风险。睡眠与衰老过程密切相关，可在系统、细胞与基因组尺度影响免疫与代谢；既往研究提示过短或过长睡眠均关联加速的生物年龄，主观睡眠质量差关联细胞老化进展，睡眠障碍可能通过端粒损耗与表观遗传改变等诱导生物老化，但客观测量的睡眠模式如何关联细胞与代谢层面的衰老标志物，以及二者是否共享蛋白质组学特征仍不清楚。蛋白质作为遗传与环境风险的效应分子，可直接反映生理过程与稳态变化，然而同时关联多种睡眠模式与衰老标志物的蛋白证据稀缺。为回答上述问题，研究人员在《Aging Cell》发表了这项基于大样本前瞻队列的研究，整合客观睡眠表型与大规模蛋白质组学，系统刻画睡眠模式—衰老标志物—共享蛋白三联关系，对理解健康老龄化的可修饰暴露具有科学意义。
主要技术方法与队列
研究人员采用英国生物样本库（UK Biobank）前瞻队列，纳入93,249名完成7天腕戴Axivity AX3加速度计（主导手腕）且通过质量控制的参与者（40–69岁基线招募，加速度计亚研究于2013–2015年开展）；蛋白质组学来自基线血浆样本Olink Explore 3072平台（2920种蛋白进入分析，9275人含蛋白数据）。睡眠模式由验证过的自监督深度学习框架SleepNet从三轴加速度计提取，输出睡眠总时长、REM睡眠时长、深睡（NREM N3）时长、浅睡（NREM N1+N2）时长、入睡后觉醒（WASO）及睡眠不规律性（7天睡眠时长标准差）。九种衰老标志物由83种年龄相关疾病ICD-10编码映射得到（基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变）。统计上，睡眠—标志物关联用Cox比例风险回归（随访至首次诊断/死亡/2022-10-31），分最小调整与完全调整模型并Benjamini-Hochberg FDR校正；蛋白关联中睡眠侧用多变量线性回归、标志物侧用Cox回归，取双侧FDR<0.05交集为重叠蛋白，再做基因本体（GO）富集。
研究结果
3 Results
主分析人群93,249人（均值56.2±7.8岁，56.3%女性），58,169人（62.4%）患至少一种衰老标志物。完全调整后，睡眠总时长、深睡时长、REM睡眠时长每增加关联多数标志物风险下降：如总睡眠每增1小时，干细胞耗竭HR 0.95（95% CI 0.93–0.96）、营养感应失调HR 0.95（0.94–0.96）；深睡长关联表观遗传改变HR 0.94（0.91–0.97）；REM每增1小时干细胞耗竭HR 0.85（0.83–0.88）。WASO高关联营养感应失调HR 1.04（1.01–1.06），睡眠不规律性高关联蛋白质稳态丧失HR 1.04（1.02–1.05）。浅睡无显著关联。受限立方样条示深睡、REM、浅睡、睡眠不规律性多与标志物呈U形（非线性p<0.001），其余近似线性。
次要疾病层：83种疾病中，总睡眠关联16种、REM关联22种、深睡4种、浅睡3种、WASO 7种、不规律性5种；总睡眠每增1小时帕金森病HR 0.76（0.69–0.84）。
蛋白特征：各睡眠模式显著蛋白数32（浅睡）至1307（总睡眠）不等，LEP与FABP4在多种模式排前五。各标志物显著蛋白27（基因组不稳定）至730（营养感应失调），LEP与GDF15在七至八个标志物排前五。
重叠蛋白：组合间1（浅睡×基因组不稳定，仅LEP）至558（总睡眠×营养感应失调）个；LEP、PRSS8、FABP4、GDF15、IL1RN、PRAP1跨多组合出现。GO富集集中于炎症应答、补体激活、白细胞迁移、趋化调节等免疫炎症通路，并涉及脂质调控与血管生成。
亚组：总睡眠与不规律性对表观遗传改变的女性关联更强（交互FDR-p=0.03）；深睡×表观遗传改变、不规律性×细胞衰老存年龄分层差异。敏感性分析（加调精神/慢病、排除睡眠障碍诊断、剔除180天/2年内事件、调整采血—加速度计时差、蛋白缺失多重插补）结论稳健。
讨论浓缩
讨论指出，客观睡眠架构中总睡眠、深睡、REM长关联低衰老标志物风险，扩展并印证DNA甲基化钟、端粒长度与表观遗传改变既往证据；WASO与不规律性高关联风险，与中位老年人端粒缩短及表观加速老化文献一致。浅睡（合并N1+N2）无显著关联，可能因阶段异质抵消，提示应分开考量阶段。非线性U形反映睡眠架构内部依赖。以临床疾病代理分子标志物虽务实但非直接生物标志物。重叠蛋白以LEP为核心（兼具昼夜调节、代谢与炎症信号）、伴IL1RN、FABP1、GDF15等，指向慢性睡眠不良维持低度促炎态、累积细胞组织损伤这一共享机制。局限性含观察性不可因果、单7天测量、采血早于加速度计约5年致时序间隙、SleepNet非PSG金标准、白人欧洲为主外推受限、疾病代理标志物不完全。
结论翻译
在这项含93,249名具客观加速度计睡眠数据的UK Biobank大型前瞻研究中，研究人员观察到有利睡眠模式——即较长睡眠总时长、深睡与REM睡眠——关联多数衰老标志物与年龄相关疾病风险降低，而WASO与睡眠不规律性关联风险升高。通过整合客观睡眠表型与大规模蛋白质组学，识别出共享的免疫与代谢蛋白特征。这些发现鉴别了同时关联睡眠与生物老化的蛋白，有助于提出关于共享生物学过程的假设，并凸显睡眠架构在健康老龄化背景下的重要性。
