代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种普遍的全球健康状况，影响约 25% 的世界人口，并与肥胖和胰岛素抵抗密切相关 [1], [2]。肥胖也被归类为基于肥胖的慢性病（ABCD）[3]，是成人和儿童 MASLD 的已知危险因素 [2], [4], [5]。这种关联部分通过肝脏胰岛素抵抗介导 [6]，进而促进肝脏脂质毒性 [7], [8]，这是 MASLD 的核心致病特征 [9]。随机临床试验的荟萃分析表明，导致体重减轻的生活方式改变在 52 周内显著改善了超重和肥胖成人的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，每减轻一千克体重对应肝脏脂肪变性约减少 0.77 个百分点 [10], [11], [12], [13]。然而，MASLD 的治疗策略仍然极其有限。
中介体复合体亚基 1（MED1）是一种转录共激活剂，在表观遗传和转录调控（包括组蛋白乙酰化修饰和染色质重塑）中发挥关键作用 [14], [15], [16]。最近的研究进一步表明，去乙酰化的 MED1 通过其内在无序区域（IDR）介导的相互作用促进 RNA 聚合酶 II（Pol II）与染色质的结合 [17], [18]。在功能上，MED1 通过其保守的 LXXLL 基序与多个核受体和转录因子（如 PPARα、TRβ1、FXR、ERα、CAR、p53、GATA 家族成员、PGC-1α和 C/EBPβ）相互作用，从而调节细胞发育、增殖、分化和能量稳态 [19], [20], [21], [22], [23], [24]。我们团队和其他人的研究表明，MED1 是 PPARγ刺激的脂肪生成和脂肪肝所必需的 [25], [26]。MED1 已被鉴定为产后脂肪扩张所需的脂肪生成共激活剂，具有细胞和基因特异性 [25], [27]。它还在不同的激素和营养条件下调节肝脏自噬和脂质氧化 [28], [29]。总之，这些观察强调了 MED1 在脂质代谢中的核心作用。然而，MED1 是否以及如何参与肥胖相关性肝脏脂肪变性尚不清楚。
瘦素缺陷型（ob/ob）小鼠自发发展出肥胖、胰岛素抵抗和明显的肝脏脂肪变性，是研究 MASLD 的经典遗传模型 [30], [31], [32]。MASLD 患者表现出血浆游离脂肪酸（FFA）水平升高和肝脏脂肪酸合成增加 [33]。肝细胞摄取循环脂肪酸酯化成甘油三酯，也通过从头脂肪生成（DNL）从非脂质底物合成甘油三酯 [34], [35]。固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1）是调节 DNL 的关键转录因子，主要通过调节脂质合成酶（如线粒体柠檬酸/异柠檬酸载体、ATP 柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）[36], [37] 和脂肪酸合酶（FASN）[38]）的表达。尽管 MED1 已被证明促进中介体招募至脂肪细胞中 SREBP1 依赖的脂生成增强子 [27]，但 MED1 是否在肝细胞中与 SREBP1 相互作用并调节脂肪生成，特别是在生理和疾病条件下，仍然未知。
鉴于 MED1 和 SREBP1 在表观遗传和转录调控中的密切联系，结合 SREBP1 在 DNL 和 MASLD 发病机制中的明确作用，我们假设 MED1 可能通过增强 SREBP1 对疾病进展关键基因的转录活性来促进 MASLD。在本研究中，我们发现 MED1 表达在 MASLD 肥胖患者的脂肪肝、灵长类 MASLD 模型、基因肥胖小鼠以及棕榈酸处理的 HepG2 细胞中升高。在肥胖小鼠模型中，肝细胞特异性敲除或通过 AAV8 介导的 MED1 敲低减轻了肝脏脂肪变性。在机制上，MED1 作为共激活剂，与 SREBP1 合作反式激活关键脂生成基因的表达。
