《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The Pathophysiology of Depression in Huntington’s Disease
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亨廷顿病(Huntington's disease, HD)源于4号染色体上胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine, CAG)重复序列的扩增，导致亨廷顿蛋白(huntingtin, Htt)中谷氨酰胺过量。HD以常染色体显性方
亨廷顿病(Huntington's disease, HD)源于4号染色体上胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine, CAG)重复序列的扩增，导致亨廷顿蛋白(huntingtin, Htt)中谷氨酰胺过量。HD以常染色体显性方式遗传，从受累父母处继承致病性HTT扩增的风险为50%。临床上，HD以进行性运动、认知和精神症状三联征为特征，病程漫长，运动体征通常在中年出现；然而，认知和精神特征（包括抑郁）在运动体征出现前已明显，部分病例可早至运动症状出现前10-15年。抑郁是最普遍的精神症状，影响29-42%的HD患者，而普通人群为7-11%。这种高患病率具有临床意义，抑郁与功能衰退加速、自杀行为增加和认知障碍相关。
在脑内，特征性的GABA能中型多棘神经元(medium spiny neuron, MSN)和皮质变性，与参与情绪调节的功能网络相关。这些网络变化伴随着细胞水平的突触功能障碍以及更广泛的分子和系统性改变，可能共同促成HD中的抑郁易感性。研究人员提出一个HD抑郁易感性模型，其中抑郁可能反映HD相关的神经生物学易感性，通过网络、细胞、分子和系统过程的相互作用而出现。本综述首先概述HD中抑郁的临床现象学，然后考察其发病机制。HD的诊断传统上依赖临床评估、家族史和基因检测，将疾病分为前运动期(premanifest)和运动期(manifest)阶段。新兴方法如亨廷顿病综合分期系统(HD-ISS)通过遗传、生物标志物和临床数据提供生物学信息框架。HD中的抑郁包括典型抑郁症状和HD特异性神经精神特征，使临床诊断和特征描述复杂化。抑郁在HD中的患病率是普通人群的四倍。心理社会压力源可能与神经生物学变化相互作用，共同塑造抑郁易感性。抑郁症状的发病率和严重程度在HD自然史中并非线性增加，在前运动期HD基因扩增携带者(HDGECs)中，抑郁严重程度与基于CAG重复扩增长度和年龄的预期运动诊断接近程度相关。性别差异在人类研究中结果不一，而临床前HD模型一致报告性别依赖性效应。抑郁症状是HD中自杀风险的最普遍危险因素，自杀率是普通人群的4-6倍。抗抑郁药使用在HDGECs中达22%，但许多人尽管接受药物治疗仍经历持续或复发性抑郁。
本综述采用概念驱动方法，聚焦HD抑郁易感性神经生物学机制的三个主要层面。相关研究通过PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar检索确定。共纳入32项主要机制研究，分为神经环路和连接功能障碍、神经递质失调、神经内分泌和免疫失调、神经营养和生物标志物功能障碍以及肠道微生物群-脑轴紊乱。
HD的神经病理学标志是纹状体内进行性GABA能MSN退化，神经元死亡可达95%。纹状体体积丢失在运动诊断前16年即开始。MSN按区室结构和投射通路两条互补原则组织。HD退化遵循间接通路的D2受体优先易损性，随后是直接通路的D1受体。D2 MSN易损性可能通过纹状体小体和前额叶-纹状体环路功能障碍促成抑郁风险。HD具有神经发育和神经退行性成分，HTT在神经元发育和细胞内运输中发挥作用。多水平框架涵盖网络水平功能障碍、细胞机制（神经递质功能障碍）和分子及系统失调（神经内分泌、神经炎症、神经营养和肠道微生物群-脑轴紊乱）。
在网络水平，HD中的改变包括通过神经影像学模式可观察到的分布式连接变化。PET研究显示前额叶代谢减退可区分HD合并抑郁与无抑郁HD及对照。任务态fMRI显示抑郁史与前额叶背外侧和前扣带回活动减少相关。静息态fMRI显示纹状体-默认模式网络(DMN)有效连接异常。结构-功能连接分离提示功能超连接可能反映代偿或病理重组。在细胞水平，谷氨酸能、血清素能和多巴胺能系统功能障碍共同促成抑郁易感性。谷氨酸运输对抗抑郁疗效重要。血清素功能障碍涉及中缝核完整性和血清素转运体(SERT)改变。多巴胺功能障碍涉及产生能力增加、受体功能受损和突触后信号中断。在分子水平，HPA轴功能障碍、促炎细胞因子升高、BDNF耗竭和肠道菌群失调均与HD抑郁相关。
亨廷顿病(Huntington's disease, HD)源于4号染色体上胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine, CAG)重复序列的扩增，产生过量的亨廷顿蛋白(huntingtin, Htt)谷氨酰胺。HD以常染色体显性方式遗传，从受累父母处继承致病性HTT扩增的风险为50%。临床上，HD以进行性运动、认知和精神症状三联征为特征。其病程漫长，运动体征通常在中年出现；然而，认知和精神特征（包括抑郁）在运动体征出现前已明显，部分病例可早至运动症状出现前10-15年。抑郁是最普遍的精神症状，影响29-42%的HD患者，而普通人群为7-11%。这种高患病率具有临床意义，抑郁与功能衰退加速、自杀行为增加和认知障碍相关。
在脑内，特征性的GABA能中型多棘神经元(medium spiny neuron, MSN)和皮质退化与参与情绪调节的功能网络相关。这些网络变化伴随着细胞水平突触功能障碍以及更广泛的分子和系统性改变，可能共同促成HD中的抑郁易感性。研究人员提出一个HD抑郁易感性模型，其中抑郁可能反映HD相关的神经生物学易感性，通过网络、细胞、分子和系统过程的相互作用而出现。该框架旨在提供可检验的假设，有助于整合临床前和人类研究以及神经生物学层面。本综述首先概述HD中抑郁的临床现象学，然后考察其发病机制。
传统HD诊断依赖临床评估、家族史和基因检测，将疾病分为前运动期(premanifest)和运动期(manifest)阶段，并使用Shoulson和Fahn分期系统进一步细分。该框架先于病理生物学变化在症状出现前数十年开始的认识，使运动发作诊断成为晚期标志。新兴方法如亨廷顿病综合分期系统(HD-ISS)通过遗传、生物标志物和临床数据提供生物学信息框架。新命名法将前运动期改为HD基因扩增携带者(HDGECs)。HD-ISS在五个阶段采用客观生物标志物：症状前(0期)至晚期(4期)。
HD中的抑郁包括典型抑郁症状和HD特异性神经精神特征，使临床诊断复杂化。HD患者报告典型症状——情绪低落、情绪不稳定、快感缺失、绝望、内疚——以及非典型特征，包括愤怒和易激惹。诊断复杂性进一步因抑郁标准包含躯体特征而增加，这些特征在HD中可能独立于抑郁出现。研究显示若干躯体症状（包括体重、食欲和睡眠变化）在HD中区分抑郁与非抑郁的能力有限。研究者评估了抑郁测量工具在HD中的效用，推荐使用贝克抑郁量表(BDI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)。
HD中抑郁的患病率是普通人群的四倍。照顾患HD的亲人、接受阳性基因诊断、发展HD临床症状以及将基因传给子女的风险，对某些HDGECs构成创伤性经历。多项研究显示心理社会压力源对HD抑郁有显著贡献。然而，心理社会压力源可能与神经生物学变化相互作用，共同塑造抑郁易感性。HDGECs报告其抑郁发展并不总是与阳性基因结果巧合，研究显示阳性和阴性基因检测结果后抑郁和自杀风险轨迹保持可比。前运动期HDGECs报告比经历类似心理社会压力源的基因阴性高危亲属有更大的心理困扰和抑郁症状。HD动物模型一致表现出抑郁样行为进一步支持HD抑郁的生物学贡献。
抑郁发病率和严重程度在HD自然史中并非线性增加。在前运动期HDGECs中，抑郁严重程度与基于CAG重复扩增长度和年龄的预期运动诊断接近程度相关。抑郁症状似乎在临床诊断前和早期运动阶段达到高峰。运动诊断后，抑郁严重程度的演变仍不清楚。性别差异在人类中结果不一，而临床前HD模型一致报告性别依赖性效应。抑郁症状是HD中自杀风险的最普遍危险因素，自杀率比普通人群高4-6倍。HD患者描述了在家庭中接触自杀、治疗前景有限、预期HD进展和对认知衰退的恐惧、目睹亲人患HD以及相信自杀可以是一种利他、尊重和非污名化的选择的背景下考虑自杀。抑郁是HD中少数可通过药物干预和治疗的特征之一。抗抑郁药使用在HDGECs中达22%，接近运动诊断时增加。
本综述采用概念驱动方法，聚焦HD抑郁易感性神经生物学机制的三个主要层面。相关研究通过PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar检索确定，检索时间从2021年2月至2025年11月。共纳入32项主要机制研究，分为神经环路和连接功能障碍(n=14)、神经递质失调(n=9)、神经内分泌和免疫失调(n=4)、神经营养和生物标志物功能障碍(n=1)以及肠道微生物群-脑轴紊乱(n=4)。
HD的神经病理学标志是纹状体内进行性GABA能MSN退化，神经元死亡可达95%。纹状体体积丢失在运动诊断前16年即开始。MSN按区室结构和投射通路两条互补原则组织。纹状体小体接受前扣带和内侧前额叶皮质的优先边缘输入，影响黑质多巴胺能神经元。直接通路MSN主要表达D1受体，间接通路MSN主要表达D2受体。HD退化遵循间接通路的D2受体优先易损性，随后是直接通路的D1受体。D2 MSN易损性可能通过纹状体小体和前额叶-纹状体环路功能障碍促成抑郁风险。HD具有神经发育和神经退行性成分，HTT在神经元发育和细胞内运输中发挥作用，包括脑源性神经营养因子(BDNF)运输和线粒体运输。
多水平框架涵盖网络水平功能障碍、细胞机制和分子及系统失调。网络水平功能障碍包括前额叶-纹状体、边缘和抑郁相关环路内的结构和功能改变。细胞机制涉及谷氨酸能、血清素能和多巴胺能系统的神经递质功能障碍，而分子和系统失调包括神经内分泌、神经炎症、神经营养和肠道微生物群-脑轴紊乱。这些机制应在更广泛的框架内考虑，包括HD的心理社会影响以及神经发育和神经退行性过程。
在网络水平，PET研究显示前额叶代谢减退可区分HD合并抑郁与无抑郁HD及对照。任务态fMRI显示抑郁史与前额叶背外侧和前扣带回活动减少相关。静息态fMRI显示纹状体-默认模式网络(DMN)有效连接异常。结构-功能连接分离提示功能超连接可能反映代偿或病理重组。脑结构与抑郁的关联在不同疾病阶段不同。白质微结构完整性显示阶段特异性模式。
在细胞水平，谷氨酸能、血清素能和多巴胺能系统功能障碍共同促成抑郁易感性。谷氨酸是大脑主要兴奋性递质，通过GABA能信号相互作用维持兴奋-抑制平衡。HD小鼠模型中GABA发生显著早期变化。谷氨酸运输对N-乙酰半胱氨酸的抗抑郁疗效重要。血清素功能障碍涉及中缝核完整性和血清素转运体(SERT)改变。多巴胺功能障碍涉及产生能力增加、受体功能受损和突触后信号中断。CDK5过度激活导致多巴胺能传递中断和MSN树突棘丢失。
在分子水平，HPA轴功能障碍、促炎细胞因子升高、BDNF耗竭和肠道菌群失调均与HD抑郁相关。非抑郁早期运动期HD患者晨间皮质醇水平显著低于HDGECs和对照组，而合并抑郁者皮质醇水平正常化。抗炎细胞因子IL-10和促炎细胞因子TNF-α与抑郁症状相关。BDNF功能障碍可能连接HD相关神经退行性变与抑郁易感性。神经丝轻链(NfL)作为HD中有前景的生物标志物，但其抑郁特异性有限。肠道微生物群-脑轴构成双向通信网络，靶向肠道微生物组的干预措施效果不一。
